Les tauopathies regroupent plusieurs maladies neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer et les démences fronto-temporales avec parkinsonisme liées au chromosome 17 (FTDP-17), caractérisées par l’accumulation intraneuronale de filaments constitués essentiellement de la protéine tau anormalement phosphorylée. Les protéines tau sont des phosphoprotéines impliquées dans la dynamique de polymérisation et de stabilisation des microtubules. Dans le but d’appréhender les mécanismes moléculaires de la mort neuronale dans les tauopathies, nous avons utilisé la drosophile comme modèle d’étude. En effet l’expression de la protéine tau humaine mutante V337M dans le cerveau de la drosophile permet de récapituler certaines caractéristiques des tauopathies humaines, parmi lesquels des processus de neurodégénérescence observable au niveau des yeux. La puissance de ce phénotype nous a permis de réaliser précédemment un crible génétique visant à identifier des modulateurs génétiques de la toxicité de tau. Nous avions ainsi pu identifier des gènes codant des éléments du cytosquelette d’actine ainsi que des gènes codant des éléments impliqués dans le maintien de la fonction synaptique comme modificateurs de la toxicité de tau. Afin de mieux caractériser ces interacteurs et de valider leur implication potentielle dans la physiopathologie de ces maladies neurodégénératives, nous avons entrepris une caractérisation neuropathologique de ces modulateurs.

Nous avons étudié par immunohistochimie sur coupes paraffines de cerveaux de sujets atteints de tauopathies la localisation sub-cellulaire de leurs homologues humains ainsi que leur co-localisation avec les lésions fibrillaires de protéine tau pathologique, en nous focalisant dans un premier temps sur les éléments du cytosquelette d’actine.

Ainsi, nous avons d’ores et déjà pu mettre en évidence l’accumulation intraneuronale de la filamine A et de la myosine VI au niveau des lésions fibrillaires de tau chez des sujets atteints de maladie d’Alzheimer et de FTDP-17.

L’ensemble de ces données suggèrent que l’altération de la biologie de la filamine A et de la myosine VI, et de manière plus générale du cytosquelette d’actine, pourrait-être impliquée dans les mécanismes de neurodégénérescence observée dans les tauopathies. L’identification de ces nouveaux interacteurs devrait ainsi permettre une meilleure compréhension de la physiopathologie de ces maladies et pourrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.