Le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer présente des plaques amyloïdes, dont le constituant majeur est le peptide amyloïde Aβ. Celui-ci est produit à la suite du clivage de son précurseur β-amyloid precursor protein (APP) par la β-sécrétase (β-site APP-cleaving enzyme 1, BACE1) puis par la γ-sécrétase. Les dépôts amyloïdes engendrent une inflammation locale vraisemblablement entretenue par le peptide Aβ toxique. Celui-ci régule notamment NFκB, un facteur de transcription participant à l’inflammation (Kaltschmidt et al., 1997). Nous avons montré que le peptide Aβ42 en conditions supraphysiologiques active BACE1 par l’intermédiaire de NFκB, indépendamment du site consensus de fixation de NFκB présent sur le promoteur de BACE1 (Buggia-Prévot et al., 2008). Nous nous sommes intéressés à la régulation de BACE1 par NFκB, en conditions physiologiques ou mimant la pathologie. L’étude est réalisée in vitro sur des cellules HEK293 surexprimant stablement le précurseur du peptide amyloïde sauvage (APPwt) ou muté (APPswe, mutation favorisant la production d’Aβ), et sur des cellules neuronales : SH-SY5Y et neurones primaires. La modulation de NFκB est réalisée pharmacologiquement par l’inhibiteur BMS-345541, ou par transfection transitoire de kinases inhibitrices (IκB, IκBSR, IKK1SA ou IKK2SA) et de kinases activatrices (IKK1WT, IKK1SE, IKK2WT ou IKK2SE). Leur effet est étudié sur la transactivation du promoteur de BACE1, grâce à diverses constructions du promoteur de BACE1 de rat couplées à la luciférase, et sur l’expression de BACE1 par western blot. Nos résultats montrent une régulation complexe de BACE1 par la voie canonique de NFκB. BACE1 est normalement inhibée par NFκB, mais quand la concentration d’Aβ42 est augmentée, NFκB active BACE1. Dans les deux cas NFκB n’interagirait pas avec son site consensus sur le promoteur de BACE1 mais avec une région comprise entre les bases -753 et -514. Cette zone contient le site de fixation fonctionnel de YY1, activateur de BACE1 (Nowak et al., 2006). La mise en évidence d’une régulation de BACE1 par NFκB renforce la perspective thérapeutique visant à réduire les plaques amyloïdes par l’utilisation des inhibiteurs de NFκB.