P1-19 Dérégulation de l’épissage de Tau par MBNL1 dans une Tauopathie - 13/11/09
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Résumé |
Introduction |
La dégénérescence neurofibrillaire (DNF) correspond à l’agrégation intraneuronale d’une ou plusieurs isoformes de protéines Tau anormalement modifiées. Cette lésion est commune à plus de vingt maladies neurodégénératives appelées Tauopathies. Il existe plusieurs hypothèses étiologiques à la DNF dont celle d’une modification de l’épissage de Tau. Nous avons montré dans le cerveau de patient atteint de la dystrophie myotonique de type 1 (DM1) un défaut d’épissage de Tau associé à une DNF. La DM1 est une maladie neuromusculaire, autosomique dominante. La mutation, localisée en 3’UTR du gène dmpk, se caractérise par des répétitions CTGn>50. Les ARNs mutants séquestrent des protéines dont le facteur d’épissage MBNL1. La conséquence est une perte de fonction de MBNL1 entraînant une dérégulation indirecte de l’épissage alternatif de ses cibles, dont Tau. L’objectif de notre travail vise à mieux comprendre les mécanismes liés à la dérégulation de l’épissage de Tau et tenter de corriger cette dérégulation.
Matériel et Méthodes |
Afin de reproduire le défaut d’épissage de Tau, nous disposons d’un minigène de Tau comprenant les exons 2 et 3 flanquées de leurs séquences introniques, d’un plasmide exprimant 960 répétitions CTG, mimant ainsi in vitro la production des ARNs mutés de la DM1 et de plusieurs isoformes de MBNL1 ainsi que des formes délétées des domaines N- ou C-terminaux de cette protéine. Nous avons préciser l’implication de MBNL1 à l’aide de ces outils moléculaires.
Résultats |
Nous montrons in vitro que les répétitions CTG et l’invalidation de MBNL1 par siRNA reproduisent le défaut d’épissage de Tau. De plus, la surexpression de MBNL1 en présence des répétitions CTG restaure le défaut d’épissage de Tau. MBNL1 semble donc jouer un rôle majeur dans la régulation de l’épissage des exons 2 et 3 de Tau. Afin de préciser l’implication de MBNL1 pour l’altération d’épissage de Tau, nous avons réalisé une étude structure / fonction et montrons que la région N-terminale de MBNL1 est essentielle et suffisante à la restauration de l’épissage de Tau.
Conclusion/Perspectives |
La perte de fonction endogène de MBNL1 dans la DM1 peut être restaurée par la surexpression du domaine N-terminale de MBNL1. Elle est actuellement évaluée comme outil thérapeutique dans un modèle de souris transgénique DM1
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.
Vol 165 - N° 10S1
P. 62 - octobre 2009 Retour au numéro
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