The low cerebral bioavailability of various drugs is a limiting factor in the treatment of neurological diseases. The restricted penetration of active compounds into the brain is the result of the same mechanisms that are central to the maintenance of brain extracellular fluid homeostasis, in particular from the strict control imposed on exchanges across the blood–brain interfaces. Direct drug entry into the brain parenchyma occurs across the cerebral microvessel endothelium that forms the blood–brain barrier. In addition, local drug concentration measurements and cerebral imaging have clearly shown that the choroid plexuses – the main site of the blood–cerebrospinal fluid (CSF) barrier – together with the CSF circulatory system also play a significant role in setting the cerebral bioavailability of drugs and contrast agents. The entry of water-soluble therapeutic compounds into the brain is impeded by the presence of tight junctions that seal the cerebral endothelium and the choroidal epithelium. The cerebral penetration of many of the more lipid-soluble molecules is also restricted by various classes of efflux transporters that are differently distributed among both blood–brain interfaces, and comprise either multidrug resistance proteins of the ATP-binding cassette superfamily or transporters belonging to several solute carrier families. Expression of these transporters is regulated in various pathophysiological situations, such as epilepsy and inflammation, with pharmacological consequences that have yet to be clearly elucidated. As for brain tumour treatments, their efficacy may be affected not only by the intrinsic resistance of tumour cells, but also by endothelial efflux transporters which exert an even greater impact than the integrity of the endothelial tight junctions. Relevant to paediatric neurological treatments, both blood–brain interfaces are known to develop a tight phenotype very early on in postnatal development, but the developmental profile of efflux transporters still needs to be assessed in greater detail. Finally, the exact role of the ependyma and pia-glia limitans in controlling drug exchanges between brain parenchyma and CSF deserves further attention to allow more precise predictions of cerebral drug disposition and therapeutic efficacy.

La faible biodisponibilité cérébrale de nombreux médicaments est un des facteurs qui limitent l’efficacité des traitements neurologiques. Elle résulte des mêmes mécanismes qui assurent le maintien de l’homéostasie des liquides interstitiels cérébraux, et en particulier de la régulation stricte à laquelle sont soumis les processus d’échange au travers des deux interfaces majeures entre le sang et le cerveau. L’endothélium des microvaisseaux cérébraux formant la barrière hémato-encéphalique constitue une voie d’accès des molécules directement dans le neuropile. Les plexus choroïdes qui sont le site anatomique de la barrière sang–liquide céphalorachidien interviennent également dans le contrôle de la biodisponibilité cérébrale des médicaments et d’agents de contraste, de façon coordonnée avec le système de circulation de ce liquide, comme l’ont montré des études portant sur la détermination de concentrations locales des molécules et des analyses par imagerie cérébrale. L’entrée des composés à caractère hydrosoluble est limitée principalement du fait de l’existence de jonctions serrées reliant entre elles les cellules endothéliales microvasculaires ou les cellules épithéliales choroïdiennes. La pénétration des composés de nature plus fortement lipophile dans le cerveau est quant à elle restreinte par un large éventail de transporteurs d’efflux. Parmi ceux-ci figurent diverses protéines de résistance multiple aux médicaments de la vaste famille des systèmes de transport à ATP-binding cassette (ABC), ou encore différents membres des familles de solute carrier (SLC). L’expression de ces transporteurs est altérée dans diverses pathologies du système nerveux central telles l’épilepsie ou les affections neuro-inflammatoires, mais l’impact de ces altérations sur la pharmacocinétique cérébrale des traitements administrés dans le cadre de ces pathologies n’a pas à l’heure actuelle été clairement évalué. L’efficacité des chimiothérapies anticancéreuses, fréquemment diminuée par les mécanismes de résistance intrinsèque des cellules cancéreuses, peut être encore réduite dans le cas des tumeurs cérébrales du fait de l’activité des transporteurs d’export localisés dans les cellules endothéliales de la barrière sang–tumeur. Dans le domaine de la neuropédiatrie, il est important de rappeler que les jonctions serrées des interfaces sang–cerveau sont efficaces très précocement lors du développement postnatal. Le statut développemental des transporteurs d’efflux contribuant au phénotype de barrière sélective n’est encore que partiellement défini. Enfin, les mécanismes par lesquels l’épendyme et la pie-glie limitans contrôlent les échanges entre le sang et le liquide céphalorachidien constituent des domaines d’étude peu abordés, mais sont pourtant des éléments importants dont la connaissance permettra d’optimiser la prédiction de la biodisponibilité et de la distribution intracérébrale des médicaments, et de leur efficacité thérapeutique.