La maladie de Charcot-Marie-Tooth est un ensemble de dégénérescences distales des nerfs périphériques avec une forte hétérogénéité génétique. L’électroneuromyographie permet de distinguer une forme myélinique de la maladie (CMT1) et une forme axonale (CMT2). Nous présentons nos résultats de diagnostic moléculaire pour 251 cas index de CMT2 caractérisés par une vitesse de conduction motrice du nerf médian supérieure ou égale à 38m/s et par leur mode de transmission (217 cas dominants et 34 cas récessifs). Pour chacun des cas, au moins un des 13 gènes pour les CMT2 a été étudié (MFN2, RAB7, GARS, NF-L, HSPB1, GDAP1, MPZ, HSPB8, GJB1, DNM2, YARS, LMNA, MED25). Un diagnostic moléculaire a été établi pour environ 22 % des dossiers, avec une efficacité comparable pour les cas dominants ou récessifs. Pour les formes dominantes, les mutations des protéines connexine 32 (GJB1), mitofusine 2 (MFN2) et P0 (MPZ) sont à rechercher en premier. Pour les formes récessives, la protéine GDAP1 est la porte d’entrée du diagnostic et les mutations de la lamine A/C ont été uniquement trouvées pour des patients originaires du Maghreb. Les protéines de choc thermique HSPB1 et HSPB8 sont impliquées de façon significative dans les formes motrices (ou « spinales ») de CMT2. Les mutations NF-L ou RAB7 sont rares. Nous n’avons pas identifié de mutations pathogènes pour GARS, DNM2, YARS ou MED25. Pour la pratique, nous proposons un arbre décisionnel simple pour les CMT2.

Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease is the most common cause of inherited peripheral neuropathies with a frequency estimated at 1/2500. Electroneuromyographic examination distinguishes a myelinic form (CMT1) and an axonal form of the disease (CMT2). Significant genetic heterogeneity is found in CMT, with 15 genes or loci for CMT2. To date, a molecular diagnosis has not been established for most CMT2 patients and the distribution of identified mutations is wide spreading over nearly all genes. Simple guidelines for daily practice are difficult to establish from compilation of mutation reports or consultation of databases; little simplification can be expected from future findings. We present our results of molecular diagnosis for 251 CMT2 index cases characterized by their mode of inheritance (217 dominant and 34 recessive cases), and a motor conduction velocity in median nerve equal to or above to 38m/s. For each case, at least one of the genes known to date for CMT2 (MFN2, RAB7, GARS, NF-L, HSPB1, GDAP1, MPZ, HSPB8, GJB1, DNM2, YARS, LMNA, and MED25) was studied. Around 22% of diagnoses were established and efficiency was comparable for dominant or recessive cases. For dominant cases, the first objective was to search for mutations of proteins connexin32, mitofusin2 and P0. For recessive cases, GDAP1 provided the key to molecular diagnosis; lamin A/C mutations were only found for patients with an ethnic background from North Africa. Heat shock proteins HSPB1 and HSPB8 were implicated in a significant proportion of “spinal” (or pure motor) CMT2. NF-L or RAB7 mutations were rare. We did not identify any deleterious mutations in GARS, DNM2, YARS orMED2. We propose a simple decision tree for molecular diagnosis of CMT2.