Contexte - L’histoire naturelle de la stéatopathie métabolique est classiquement divisée en deux étapes, stéatose simple et stéato-hépatite. Les mécanismes de cette transition restent obscurs. En tentant d’éclaircir les liens entre inflammation et stéatose, nous avons observé que les souris dont le gène codant pour le CD154, un acteur clé de la réaction inflammatoire, est invalidé (CD154Y/-), développent une stéatose hépatique majeure lorsqu’elles sont soumises à un régime riche en lipides. Cette stéatose est liée à une réduction de la sécrétion des VLDL par le foie et est corrélée à une réduction de l’expression de l’apoB100.

Hypothèse - Des études antérieures ont rapporté que le réticulum endoplasmique (RE) est central dans la sécrétion des VLDL et établi un lien entre l’expression de l’apoB100 et le stress du RE dans un contexte de surcharge lipidique. Nous avons donc étudié les relations entre CD154 et stress du RE. La réponse au stress du RE correspond à un ensemble de mécanismes visant à adapter les capacités fonctionnelles du RE. Elle se manifeste par l’« Unfolded Protein Response » (réponse UPR), qui se traduit par l’activation de voies de signalisation dont les effecteurs contribuent à adapter les fonctions du RE à une demande accrue, comme par exemple dans un contexte de régime lipidique. Notre hypothèse a été que le CD154 facilite l’adaptation du RE à un apport lipidique excessif en intervenant sur la réponse UPR.

In vivo, nous avons observé l’augmentation de l’expression des marqueurs de la réponse UPR chez les animaux sauvages mais pas chez les animaux CD154Y/- en réponse à un régime riche en lipides ou à un inducteur du stress du RE, la tunicamycine. La sensibilité hépatique à ce toxique est par ailleurs accrue chez les animaux CD154Y/-, soulignant le défaut d’adaptation du RE. Ces résultats démontraient le rôle du CD154 dans le contrôle de l’adaptation du RE. In vitro, nous avons étudié le mode d’action du CD154 sur des lignées cellulaires dérivées de tumeurs hépatiques humaines. Ces lignées expriment le CD40, le récepteur du CD154. En présence de tunicamycine, le CD154 augmente la réponse UPR et la viabilité cellulaire.

Nous avons montré que les voies de signalisation activées par le CD154 interagissent avec la réponse UPR pour augmenter la capacité d’adaptation des hépatocytes dans un contexte de stress métabolique. Le contrôle de l’homéostasie du RE par le CD154 est un mécanisme permettant d’établir un lien entre CD154 et stéatose hépatique. Nos résultats suggèrent que le CD154 est un acteur important dans la progression de la stéatopathie métabolique.

Travail soutenu par l’Association française pour l’étude du foie et la Société Echosens SA.