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Mécanismes de l'hépatotoxicité médicamenteuse - 08/04/10

[7-015-M-40]  - Doi : 10.1016/S1155-1976(10)54650-3 
B. Fromenty  : Docteur en pharmacie, PhD, directeur de recherche à l'Inserm
INSERM U-991, Faculté de pharmacie (Bâtiment 8), 2, avenue du Professeur-Léon-Bernard, 35043 Rennes cedex, France 

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Article archivé , publié initialement dans le traité EMC Hépatologie
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Résumé

De nombreux médicaments peuvent être toxiques pour le foie, entraînant chez certains patients des lésions hépatiques graves, voire mortelles. Malheureusement, les mécanismes de cette hépatotoxicité ne sont pas connus pour toutes les molécules incriminées. En revanche, de nombreux travaux expérimentaux ont été réalisés avec quelques médicaments (paracétamol, acide valproïque, halothane, analogues nucléosidiques antirétroviraux), et ces investigations ont permis d'identifier plusieurs mécanismes d'hépatotoxicité pouvant expliquer pourquoi les hépatocytes peuvent subir des dommages parfois irréversibles. Les principaux mécanismes d'hépatotoxicité sont exposés. Un premier mécanisme est la formation de métabolites réactifs par l'intermédiaire de la biotransformation du médicament par un (ou plusieurs) cytochrome(s) P450. Ces métabolites peuvent subséquemment entraîner un stress oxydant, une peroxydation des lipides et des altérations de la perméabilité des membranes mitochondriales qui induiront la mort cellulaire par nécrose, ou apoptose. Le médicament (ou l'un de ces métabolites) peut également altérer les fonctions mitochondriales en inhibant directement l'oxydation mitochondriale des acides gras, ou indirectement par inhibition de la chaîne respiratoire. Dans ce cas, le médicament induit une accumulation de triglycérides (stéatose) qui, à long terme, peut évoluer en stéatohépatite, une atteinte hépatique caractérisée par de la nécro-inflammation et de la fibrose. Le médicament peut aussi perturber le métabolisme des lipides par d'autres mécanismes, ou la sécrétion des acides biliaires. Il est à noter que les hépatocytes ne sont pas les seules cellules qui peuvent être impliquées dans l'hépatotoxicité des médicaments. Par exemple, les macrophages résidents du foie (cellules de Kupffer) et les cellules étoilées peuvent jouer un rôle important dans certains cas, en particulier dans les formes chroniques d'hépatotoxicité. Enfin, il est important de souligner qu'il existe de nombreux facteurs génétiques, physiologiques, métaboliques et nutritionnels qui semblent augmenter le risque d'hépatotoxicité de certains médicaments.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Hépatotoxicité, Cytochrome P450, Mitochondries, Stress oxydant


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