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Consequences of genetic manipulations of gonadotrophins and gonadotrophin receptors in mice - 07/05/10

Doi : 10.1016/j.ando.2010.02.022 
H. Peltoketo a, A. Rivero-Müller b, P. Ahtiainen b, M. Poutanen b, c, I. Huhtaniemi a, b,
a Department of Surgery and Cancer, Imperial College London, IRDB Building, Hammersmith Campus, Du Cane Road, London W12 0NN, United Kingdom 
b Department of Physiology, University of Turku, Kiinamyllynkatu 10, 20520 Turku, Finland 
c The Turku Centre for Disease Models, University of Turku, Kiinamyllynkatu 10, 20520 Turku, Finland 

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Résumé

Nous avons produit au cours de ces dernières années différents modèles de souris génétiquement modifiées (transgénique [TG], knockout [KO] et knockin [KI]) afin d’étudier les fonctions normales ou aberrantes des gonadotrophines et de leurs récepteurs. Dans cette revue, nous résumons nos constatations les plus récentes dans ces modèles animaux. Le premier point correspond à la cascade des phénotypes extragonadiques engendrée par l’hyperstimulation ovarienne chez les souris TG surexprimant la sous-unité β de l’hCG humain et présentant des taux sériques élevés d’hormone lutéinisante (LH)/hCG bioactive. Des concentrations sériques très élevées de progestérone plutôt que d’estrogènes sont responsables de l’induction de prolactinomes hypophysaires et d’une ascension consécutive des taux de prolactine (PRL). À côté de l’estradiolémie normale avec progestéronémie élevée, les concentrations élevées de prolactine induisent un développement lobulo-alvéolaire de la glande mammaire avec finalement la formation des tumeurs malignes négatives pour les récepteurs aux estrogènes et à la progestérone. Un autre modèle de souris TG exprimant un mutant constitutionnellement actif de récepteur de la FSH (FSHR) se présente avec un phénotype nettement ovarien caractérisé par un développement folliculaire avancé, une déplétion, des follicules hémorragiques, des tératomes et une infertilité. Un troisième modèle de souris TG coexprimant des mutants déficitaires aussi bien dans le domaine de liaison que de signalisation du LHCGR sur un fond génétique KO pour le gène du même récepteur, fournit des arguments convaincants en faveur du fait que la complémentarité fonctionnelle à travers une homo-di/oligomérisation est un mécanisme physiologique d’activation des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) de classe A. Considérés dans leur ensemble, les modèles de souris génétiquement modifiées sont de puissants outils pour élucider les fonctions normales et pathologiques des gonadotrophines et de leurs récepteurs.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

We have produced over the years several genetically modified mouse models (transgenic [TG], knockout [KO] and knockin [KI]) for the study of normal and aberrant functions of gonadotrophins and their receptors. We summarise in the present review some of our recent findings on these animal models. One is the cascade of extragonadal phenotypes triggered by ovarian hyperstimulation in TG mice overexpressing the human choriongonadotrophin (hCG) β-subunit and presenting with elevated levels of serum luteinising hormone (LH)/hCG bioactivity. Massively elevated levels of serum progesterone, rather than oestrogens, are responsible for the induction of pituitary prolactinomas and the subsequently elevated prolactin (PRL) levels. Along with normal oestradiol and elevated progesterone levels, the increased concentration of PRL induces lobuloalveolar development of the mammary gland, with ultimate formation of oestrogen and progesterone receptor-negative malignant tumours. Another TG mouse model expressing a constitutively activating mutant form of the follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) presents with a strong ovarian phenotype inducing advanced follicular development and depletion, haemorrhagic follicles, teratomas and infertility. A third TG mouse model, coexpressing binding- and signalling-deficient mutants of LHCGR in the KO background for the same receptor (R) gene provided convincing evidence that functional complementation through homo-di/oligomerisation is a physiologically relevant mode of activation of class A G protein-coupled receptors (GPCR). Taken together, genetically modified mouse models provide powerful tools for the elucidation of normal and pathological functions of gonadotrophins and their R.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Gonadotrophines, Récepteurs des gonadotrophines, Hormone lutéinisante (LH), Gonadotrophine chorionique humaine (hCG), Hormone stimulant la folliculogénèse (FSH), Souris transgénique (TG), Souris knock-out (KO), Ovaires, Testicules, Hypophyse, Lutéome, Prolactinome, Récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), Dimérisation

Keywords : Gonadotrophins, Gonadotrophin receptors, Luteinising hormone (LH), Human chorionic gonadotrophin (hCG), Follicle-stimulating hormone (FSH), Transgenic (TG) mice, Knockout (KO) Mice, Ovary, Testis, Pituitary, Luteoma, Prolactinoma, G protein-coupled receptor (GPCR) dimerisation


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Vol 71 - N° 3

P. 170-176 - mai 2010 Retour au numéro
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