Mécanismes de résistance aux agents cytostatiques - 01/01/04
Département d'hématologie et d'oncologie médicale, Hôtel-Dieu de Paris,1, Parvis-Notre-Dame, 75181 Paris cedex 04 France
Inserm EMI0355, Université Pierre et Marie Curie Paris 6 France
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Résumé |
Les mécanismes de résistance des cellules tumorales sont le plus souvent multifactoriels. Le mieux étudié est le phénotype « MDR », pour multi-drug resistance, qui intéresse des cytostatiques majeurs (anthracyclines, vinca-alcaloïdes, épipodophyllotoxines). Il est dû à la présence de protéines de transport (protéines ABC) capables d'effluer ces cytostatiques, tous d'origine naturelle (xénobiotiques). La P-gp, la plus étudiée de ces protéines, a une valeur pronostique indépendante dans la sensibilité au traitement des leucémies aiguës myéloblastiques, ce qui a conduit à des essais de « modulation » de la P-gp dans cette maladie. La quinine, la ciclosporine, le PSC833 n'apportent un bénéfice qu'aux patients ayant des blastes exprimant une P-gp fonctionnelle. Le rôle des autres pompes de la même famille (multidrug resistance associated protein [MRP] et breast cancer resistance protein [BCRP]) n'a pas fait la preuve de son importance pronostique dans les hémopathies malignes. Un autre mécanisme important est l'inhibition de l'apoptose chimio-induite, par modification de la p53 et/ou des protéines de la famille bcl2. Les modifications enzymatiques de synthèse et de dégradation des analogues de nucléotides sont à l'origine des résistances à la cytosine arabinoside, largement utilisée dans le traitement des leucémies aiguës. L'emploi de doses dix fois supérieures à celles utilisées normalement permet de dépasser cette résistance.
Mots-clés : Résistance multiple aux chimiothérapies, Leucémies, Protéines ABC, Apoptose
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