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O048 - Réversion du métabolisme des cellules tumorales coliques par le butyrate : vers un rôle du complexe pyruvate déshydrogénase ? - 07/12/10

Doi : NUCLI-12-2010-24-S1-0985-0562-101019-201005488 

J-M Blouin [1],

G Penot [1],

M Collinet [1],

M Nacfer [2],

C Forest [1],

P Laurent-Puig [2],

X Coumoul [1],

R Barouki [1],

C Benelli [1],

S* Bortoli [1]

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Résumé

Introduction et But de l’étude. – Le butyrate est un acide gras à courte chaîne provenant de la fermentation des fibres par les bactéries de la flore colique, qui présente des effets anti-proliférateurs, pro-apoptotiques et pro-différenciateurs dans de nombreuses lignées cellulaires tumorales. Ces effets sont en partie dus à la capacité du butyrate à réguler l’expression de gènes contrôlant l’apoptose et le cycle cellulaire notamment grâce à son effet inhibiteur des HDACs. Notre hypothèse est que le butyrate pourrait également exercer ses propriétés anti-prolifératives en altérant le métabolisme des cellules tumorales et plus précisément en régulant l’expression de gènes codant des enzymes impliquées dans le métabolisme énergétique.

Matériel et Méthodes. – Flux métaboliques : L’oxydation de substrats radiomarqués (glucose, butyrate, glutamine) et leur utilisation pour la synthèse des lipides ont été mesurées. Dosage du lactate : la sécrétion de lactate par les cellules a été mesurée par un dosage colorimétrique. Analyse des ARN et des protéines : les ARN ont été analysés par RT PCR en temps réel et les protéines par Western blot. ChIP : La chromatine a été immunoprécipitée avec des anticorps dirigés contre les histones H3 et H4 panacétylés Les fragments d’ADN immunoprécipités ont été amplifiés par PCR en utilisant des amorces situées dans le promoteur PDK4.

Résultats. – Nous avons montré que les cellules tumorales coliques Caco2 utilisent à la fois le butyrate et le glucose pour leur métabolisme. Toutefois, un prétraitement avec le butyrate augmente leur capacité à oxyder le butyrate et diminue leur capacité à oxyder le glucose. Ces données suggèrent que les cellules tumorales coliques initialement hautement glycolytiques peuvent, lorsqu’elles sont en présence de butyrate, adopter un phénotype métabolique différent, qui les conduit à utiliser préférentiellement le butyrate comme source d’énergie pour produire de l’acétyl-coA. De plus, les cellules tumorales coliques prétraitées avec le butyrate présentent une modification de l’utilisation de la glutamine caractérisée par une augmentation des carbones issus de la glutamine dans les lipides, associée à une réduction de la sécrétion de lactate. Cette modification de l’utilisation de la glutamine est reversée par le dichloroacetate, suggérant une implication du complexe pyruvate dehydrogenase (PDC). Confirmant cette hypothèse, nous avons montré que le butyrate régule positivement l’expression des pyruvates dehydrogenase kinases (PDK), avec un effet prédominant sur la PDK4 et que cette régulation implique une hyperacétylation des histones H4 au promoteur PDK4.

Conclusion. – Nos résultats suggèrent que le butyrate participe au contrôle du métabolisme de la glutamine dans les cellules tumorales coliques via 2 mécanismes distincts : il fournit l’acétyl-coA nécessaire à la synthèse des lipides et il régule l’expression de gènes impliqués dans le contrôle de l’utilisation du glucose, aboutissant à l’inactivation du complexe PDC. Cette réorientation du métabolisme des cellules tumorales par le butyrate est associée à une diminution de la sécrétion de lactate et une inhibition de la prolifération cellulaire.




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Vol 24 - N° S1

P. 45 - décembre 2010 Retour au numéro
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