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P159 - Modélisation mathématique de la voie de conversion de la glutamine en citrulline dans l’entérocyte - 07/12/10

Doi : NUCLI-12-2010-24-S1-0985-0562-101019-201005411 

J* Bensaci [1],

E Curis [1],

I Nicolis [1],

L Cynober [2 et 3],

J-P de Bandt [2 et 3],

S Bénazeth [1]

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Résumé

Introduction et But de l’étude. – Certaines situations physiopathologiques, comme le sepsis, entraînent une importante diminution de la disponibilité en citrulline, arginine et glutamine qui perturbe l’homéostasie azotée. Parmi les types cellulaires impliqués dans le métabolisme de ces acides aminés, l’entérocyte joue un rôle central puisqu’il assure la production de citrulline à partir de glutamine et de l’arginine alimentaire, via des intermédiaires métaboliques (glutamate et ornithine). Une modélisation mathématique de cette conversion entérocytaire pourrait aider au développement de stratégies nutritionnelles permettant de retrouver cette homéostasie.

Selon l’approche mathématique, deux modèles peuvent être construits dont la comparaison informe sur les étapes-clefs de la régulation cinétique des flux de production de citrulline par l’entérocyte.

Matériel et Méthodes. – Le premier modèle (macroscopique ou Mac), fondé sur l’hypothèse de l’état quasi-stationnaire, considère chaque réaction enzymatique comme indivisible et décrite par une cinétique de type michaelien, paramétrée par les constantes cinétiques classiques (Km, Vmax) des enzymes, disponibles dans la littérature. Le second modèle (microscopique ou Mic) considère au contraire chaque étape enzymatique comme une succession de réactions élémentaires d’association-dissociation suivant la loi de Van’t Hoff et n’est donc pas limité par les approximations michaeliennes ; cependant, son paramétrage nécessite de transformer les constantes classiques en constantes cinétiques microscopiques.

Dans les deux cas, chaque étape de la voie métabolique est introduite sous forme d’équations différentielles ordinaires (traitées et résolues sous Mathematica™) ; les valeurs des paramètres sont issues de la littérature et correspondent à celles mesurées pour les enzymes humaines.

Résultats. – En imposant une glutaminémie constante (600 µM), les deux modèles convergent vers un état d’équilibre avec une citrullinémie voisine de 45 µM, en accord avec les valeurs expérimentales. Cependant, les deux modèles ne conduisent pas aux mêmes flux dans l’entérocyte : ils diffèrent sur les concentrations à l’équilibre des métabolites substrats ou produits de l’ornithine aminotransférase (OAT). Par exemple, pour le glutamate : 28 µM (modèle Mac) vs 14 µM (modèle Mic).

Par ailleurs, les deux modèles sont stables lorsque les valeurs des paramètres varient dans une plage correspondant à l’imprécision de leur détermination expérimentale.

Enfin, quand les niveaux d’activité enzymatique sont diminués, les deux modèles montrent une transition brutale (effet seuil) : la citrullinémie physiologique devient quasi nulle.

Conclusion. – Les modèles développés reproduisent correctement les flux de production de citrulline à partir de la glutamine plasmatique. La différence entre les deux approches est manifeste en ce qui concerne le comportement de l’OAT. Celle-ci peut s’expliquer d’une part par le non-respect des hypothèses michaeliennes, d’autre part par le manque de données disponibles sur cette enzyme. Ces résultats semblent souligner le rôle capital de cette enzyme.


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Vol 24 - N° S1

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