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HER-2 sérique, cancer du sein et trastuzumab (Herceptine®) - 01/01/04

Doi : 10.1016/j.immbio.2004.07.002 
A. Bethune-Volters a , S. Guepratte b, M. Labroquère b, K. Hacene c, R. Neumann d, W. Carney e, M.-F. Pichon b,
a Service d'oncologie médicale, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France 
b Laboratoire d'oncobiologie, service de médecine nucléaire, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France 
c Service de statistiques médicales, centre René-Huguenin de lutte contre le cancer, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France 
d Bayer Vital GmbH, Leverkusen, Germany 
e Oncogene Science/Bayer Diagnostics, Cambridge, MA 02142-1168, États-Unis 

*Auteur correspondant.

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Résumé

L'oncogène HER-2/neu code un récepteur membranaire, la protéine p185 qui constitue un facteur pronostique péjoratif dans le cancer du sein. Le statut HER-2 de la tumeur permet de guider le traitement par trastuzumab (Herceptin®), un anticorps monoclonal anti p185. La partie extracellulaire de HER-2/neu appelée HER-2/neu ECD ou HER-2 sérique se trouve sous forme libre dans la circulation et peut être dosée par méthode Elisa (HER-2/neu Manual Elisa, Oncogene Science, Cambridge, MA, États-Unis). Selon les recommandations actuelles, le statut HER-2 de la tumeur est évalué par des techniques morphologiques. Nous avons mesuré HER-2 sérique chez 701 patientes porteuses d'un cancer du sein avant et après le traitement initial et avant le diagnostic de première métastase chez 128 d'entre elles ayant récidivé. Au bilan initial, 47 patientes avaient une concentration de sHER-2 > 12 ng /ml (valeur-seuil). Avant la première métastase 45 % des patientes avaient une concentration d'HER-2 sérique élevée, en corrélation avec les valeurs pré- et post-thérapeutiques initiales (p = 0,0350 et p < 0,0001 respectivement). La concordance avec le CA 15,3, 56,25 % (rho = 0,263) est faible. La concentration d'HER-2 sérique varie en fonction du site des métastases (p = 0,0199), les valeurs les plus élevées étant retrouvées dans les métastases hépatiques et pulmonaires. Dans un sous-groupe de 28 patientes pour lesquelles nous avons pu étudier la cinétique de HER-2 sérique,18 (64,3 %) ont élevé leur HER-2 sérique avant la première métastase de manière précoce avec un délai médian de 254 jours (lead time). La concentration d'HER-2 sérique a une valeur pronostique importante sur la survie globale en analyse univariée ((p = 0,0014, Kaplan-Meier) ou en analyse multivariée (p < 0,0001, modèle de Cox). Des dosages d'HER-2 sérique ont été réalisés de manière longitudinale dans une série de 33 patientes ayant un cancer du sein métastatique traitées par trastuzumab et chimiothérapie. Les résultats montrent que les fluctuations de l'HER-2 sérique reflètent correctement l'évolution clinique de la maladie, une élévation de HER-2 sérique indiquant une progression de la maladie et une diminution de HER-2 sérique reflétant une réponse au traitement. Nous avons construit un modèle mathématique qui émule la réponse de l'ensemble des patientes traitées par trastuzumab (GEE, generalised estimated equation). La concentration d'HER-2 sérique avant traitement possède une valeur prédictive de la réponse au traitement : une valeur de HER-2 sérique > à 30 ng/ml est prédictive d'un échec du traitement.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

The HER-2/neu oncogene and its p185 receptor protein are indicators of a more aggressive form of breast cancer. The HER-2/neu status of the tumour guides trastuzumab (Herceptin®) therapy, a monoclonal antibody directed against the extracellular domain (ECD) of the HER-2/neu oncoprotein. The HER-2/neu ECD is shed from cancer cells into the circulation and is measurable by immunoassay (HER-2/neu Manual Elisa, Oncogene Science, Cambridge, MA, USA). Currently, the HER-2 status of the tumour is evaluated either by morphological techniques, immunocytochemistry or fluorescent in situ hybridization. We studied serum HER-2 ECD before and after primary treatment in a series of 701 primary breast cancers at diagnosis and before first metastases (N =128). At diagnosis, elevated HER-2 ECD (>12 ng/ml, cut-off level) was found in only 47 (6.7%) patients. Before first metastases, 45% of the samples were over 12 μg/l of HER-2 ECD (cut-off) and were significantly related with pre -and post treatment values (P =0.0350 and P <0.0001 respectively). Concordance with CA 15.3 was 56.25% (weak correlation, rho =0.263). HER-2 ECD levels differed according to the sites of metastases (P =0.0199, highest levels found in liver and lung). A median HER-2 ECD lead time of 254 days was found in 18/28 (64.3%) of recurring patients. Premetastatic HER-2 ECD levels showed a strong univariate (Kaplan-Meier method, P =0.0014) and multivariate prognostic values (Cox model, P <0.0001) for survival. We monitored the longitudinal changes in HER-2 ECD values of 33 women with metastatic breast cancer treated with trastuzumab and chemotherapy. Changes in HER-2 ECD serial concentrations reflected the clinical course of disease, increasing HER-2 ECD indicated breast cancer progression while decreasing serum values were indicative of response to therapy. We constructed a model (GEE, generalised estimated equation) that can be used to emulate patients' response and we found pre-treatment HER-2 ECD to be predictive of the response to trastuzumab : when over 30ng/ml, pretreatment HER-2 ECD is predictive of treatment failure. In recurrent breast cancer, elevated levels of HER-2 ECD allow an early detection of occult metastases and the identification of patients with a high probability of shortened survival. Monitoring HER-2/neu ECD levels during metastatic breast cancer can provide a real time assessment of a woman's HER-2/neu status and can provide important information for therapeutic decisions.

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Mots clés : HER-2/neu sérique, Cancers du sein, Trastuzumab

Keywords : Breast neoplasms, HER-2/neu, Serum, Trastuzumab


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Vol 19 - N° 5

P. 250-254 - octobre 2004 Retour au numéro
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