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O-GlcNAc modification, insulin signaling and diabetic complications - 13/12/10

Doi : 10.1016/j.diabet.2010.09.001 
T. Issad a, , b , E. Masson a, b, P. Pagesy a, b
a CNRS (UMR 8104), université Paris Descartes, institut Cochin, 22, rue Méchain, 75014 Paris, France 
b Inserm, U1016, Paris, France 

Corresponding author. Tel.: +33 1 40 51 64 09; fax: +33 1 40 51 64 30.

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Abstract

O-GlcNAc glycosylation (O-GlcNAcylation) corresponds to the addition of N-acetylglucosamine on serine and threonine residues of cytosolic and nuclear proteins. O-GlcNAcylation is a dynamic post-translational modification, analogous to phosphorylation, that regulates the stability, the activity or the subcellular localisation of target proteins. This reversible modification depends on the availability of glucose and therefore constitutes a powerful mechanism by which cellular activities are regulated according to the nutritional environment of the cell. O-GlcNAcylation has been implicated in important human pathologies including Alzheimer disease and type-2 diabetes. Only two enzymes, OGT and O-GlcNAcase, control the O-GlcNAc level on proteins. Therefore, O-GlcNAcylations cannot organize in signaling cascades as observed for phosphorylations. O-GlcNAcylations should rather be considered as a “rheostat” that controls the intensity of the signals traveling through different pathways according to the nutritional status of the cell. Thus, OGT attenuates insulin signal by O-GlcNAcylation of proteins involved in proximal and distal steps in the PI-3 kinase signaling pathway. This negative feedback may be exacerbated when cells are chronically exposed to elevated glucose concentrations and could thereby contribute to alterations in insulin signaling observed in diabetic patients. O-GlcNAcylation also appears to contribute to the deleterious effects of hyperglycaemia on excessive glucose production by the liver and deterioration of β-cell pancreatic function, resulting in worsening of hyperglycaemia (glucotoxicity). Moreover, O-GlcNAcylations directly participate in several diabetic complications. O-GlcNAcylation of eNOS in endothelial cells have been involved in micro- and macrovascular complications. In addition, O-GlcNAcylations activate the expression of profibrotic and antifibrinolytic factors, contributing to vascular and renal dysfunctions.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

La glycosylation par O-GlcNAc (O-GlcNAcylation) correspond à l’addition de N-acétylglucosamine sur les résidus serines ou thréonines des protéines cytosoliques ou nucléaires. C’est une modification post-traductionnelle dynamique, analogue à la phosphorylation, qui régule l’activité, la localisation subcellulaire ou la stabilité des protéines. Cette modification réversible dépend de la disponibilité en glucose et correspond donc à un puissant mécanisme de contrôle des activités cellulaires en fonction de l’environnement nutritionnel. La O-GlcNAcylation a été impliquée dans des pathologies humaines majeures, comme la maladie d’Alzheimer et le diabète. Deux enzymes seulement, l’OGT et l’O-GlcNAcase, contrôlent le niveau de O-GlcNAcylation des protéines. De ce fait, les O-GlcNAcylations ne peuvent s’organiser en cascades de signalisation, comme celles observées pour les phosphorylations. La O-GlcNAcylation doit plutôt être considérée comme un « rhéostat » qui va moduler l’intensité des signaux passant au sein des différentes voies de signalisation en fonction de l’état nutritionnel de la cellule. Ainsi, la O-GlcNAcylation de protéines impliquées dans les étapes précoces et tardives de la voie de la PI-3 kinase atténue le signal de l’insuline. Ce rétrocontrôle négatif pourrait être exacerbé lorsque les cellules sont exposées de façon chronique à des concentrations anormalement élevées de glucose et pourrait contribuer aux défauts de signalisation de l’insuline observés chez les patients diabétiques. Les O-GlcNAcylations pourraient également jouer un rôle dans la production excessive de glucose par le foie et la détérioration de la fonction β-pancréatique observées dans les situations d’hyperglycémie chronique, conduisant ainsi à une aggravation de l’hyperglycémie (glucotoxicité). En outre, les O-GlcNAcylations ont été directement impliquées dans certaines complications diabétiques. Ainsi, la O-GlcNAcylation de eNOS dans les cellules endothéliales joue un rôle majeur dans les complications micro- et macrovasculaires. De plus, les O-GlcNAcylations activent l’expression de facteurs pro-fibrotiques et anti-fibrinolytiques, contribuant ainsi aux altérations vasculaires et rénales.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : O-GlcNAcylation, Post-translational modifications, Insulin signaling, Insulin resistance, Glucotoxicity, Diabetic complications, Review

Mots clés : O-GlcNAcylation, Modifications post-traductionnelles, Signalisation de l’insuline, Résistance à l’insuline, Glucotoxicité, Complications diabétiques, Revue générale


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Vol 36 - N° 6P1

P. 423-435 - décembre 2010 Retour au numéro
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  • Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) using an external insulin pump for the treatment of type 2 diabetes
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  • The metabolic syndrome defined by modified International Diabetes Federation criteria and mortality: A 9-year follow-up of the aged in Finland
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