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GLP-1: What is known, new and controversial in 2010? - 13/12/10

Doi : 10.1016/j.diabet.2010.09.002 
R. Burcelin a, b, , S. Dejager c
a Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), U858, BP 84225, 31432 Toulouse, France 
b Université de Toulouse, UPS, Institut de médecine moléculaire de Rangueil (I2MR), IFR31, 1, rue Jean-Poulhès, 31432 Toulouse cedex 4, France 
c Recherche clinique et développement, Novartis Pharma SAS, 2/4, rue Lionel-Terray, 92500 Rueil-Malmaison, France 

Corresponding author.

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Abstract

Over the past 2years, more than 1300 manuscripts have been published on glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and yet, what do we know about it for sure? The European Club for the Study of GLP-1 (EuCSGLP-1) has debated the latest controversies concerning GLP-1, including both fundamental and clinical aspects, and concluded that the control of glucose metabolism by GLP-1 requires paracrine activation of the enteric nervous system to regulate numerous physiological functions. This involves—but is not limited to—the endocrine pancreas, liver, cardiovascular system, gastric-emptying and the brain. For this reason, the role of GLP-1 as an endocrine hormone has come under question. As systemic concentration of the peptide was not thought to be relevant to its physiological action, it was proposed that dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitors would involve the control of enteric, rather than circulating, DPP4 activity to effectively regulate glycaemia. In any case, the concomitant insulinotropic and glucagonostatic roles of GLP-1 were believed to be of equal importance to glucose control. Another important question was related to the role of GLP-1 on beta cell apoptosis, regeneration and differentiation in type 2 diabetic patients. Although evidence in vitro showed that GLP-1 controls these functions, such effects remain elusive in humans in vivo. Nevertheless, the consensus was that GLP-1 could control glucose responsiveness, one of the first impaired physiological functions at the onset of diabetes. The therapeutic efficiency of GLP-1 would be related to the initial restoration of glucose competence, while an increase of beta cell mass has not yet been demonstrated. From a clinical and fundamental point of view, it was concluded that, at the onset of diabetes, an initial triggering of GLP-1 secretion—by metformin coupled with a DPP4 inhibitor—would help to activate the gut–peripheral axis and, hence, restore adequate regulation of glycaemia. GLP-1 analogues would certainly be helpful in association with long-acting insulin (albeit off-label) in patients with impaired beta cells and GLP-1 secretory potential. However, a reliable and routine feasible test to systematically assess dynamic insulin secretion is essential. More important, factors that influence therapeutic response, such as compliance and lifestyle, as well as pharmacokinetics and dosing, disease duration, age, gender, ethnicity, patients’ clinical characteristics, autonomic nervous system integrity and genotype characteristics also need to be considered. A few innovative perspectives have been debated, such as the recently discovered cardiovascular protective effects of the native GLP-1 peptide and its degradation product GLP-19-36, as well as the neuroprotection offered by GLP-1. Although still considered speculative, these perspectives remain hopeful and promising.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Plus de 1300 manuscrits ont été publiés depuis 2008 concernant le GLP-1 et cependant, que savons-nous avec certitude ? Le Club européen pour l’étude du GLP-1 (EuCSGLP-1) a débattu des récentes controverses cliniques et fondamentales à ce sujet. Nous concluions initialement que le contrôle glycémique du GLP-1 nécessitait une activation paracrine du système nerveux entérique afin de réguler en cascade les nombreuses fonctions biologiques qui lui sont associées. Celles-ci correspondent notamment, mais pas seulement, à l’action du GLP-1, via le système entérique, sur le pancréas endocrine, le foie, le système cardiovasculaire, la vidange gastrique et le cerveau. Ainsi, l’action entéroparacrine du GLP-1 suggérerait que ce peptide ne soit pas réellement considéré comme une hormone. En effet, sa concentration circulante systémique ne semble pas avoir de rôle physiologique. Ainsi, nous avons proposé que le contrôle glycémique par les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) implique également l’activation du système nerveux entérique et que les effets glucagonostatiques et insulinotropiques du GLP-1 sont d’une importance similaire. Le rôle du GLP-1 sur l’apoptose des cellules bêta insulinosécrétrices, leur régénération et différentiation représente un sujet hautement d’actualité chez les patients diabétiques de type 2. Bien que des données in vitro le démontrent, ces effets sont encore peu convaincants in vivo. De manière consensuelle, nous avons convenu que l’amélioration de la sensibilité au glucose des cellules bêta du diabétique de type 2 était certainement un critère majeur du contrôle glycémique par le GLP-1. Un consensus s’est fait sur le point suivant : une stratégie combinant une molécule capable de stimuler la sécrétion de GLP-1 (telle la metformine) avec un inhibiteur de la DPP4 serait probablement la mieux adaptée pour stimuler très tôt, lors de la découverte clinique du diabète de type 2, l’axe entéropancréatique et la cascade d’actions physiologiques qui en découlent. Un analogue du GLP-1 serait certainement très efficace lorsqu’il s’agirait de stimuler le potentiel insulinosécrétoire peu sensible au glucose au cours du diabète de type 2. Ainsi, une association avec une insuline « lente » serait sûrement adaptée (mais pas encore autorisée). Il paraissait également très important de pouvoir standardiser en Europe un test dynamique de sécrétion d’insuline nécessaire au phénotypage des patients diabétiques et au meilleur positionnement des stratégies. En association avec cet intérêt, il a été jugé très important de considérer également d’autres facteurs influençant l’efficacité thérapeutique tels que la tolérance thérapeutique, le mode de vie, la pharmacocinétique et le dosage, la durée de la maladie, le sexe, l’ethnicité, les caractéristiques cliniques des patients, l’intégrité du système nerveux autonome et les caractéristiques génétiques. Enfin, quelques positionnements innovants du GLP-1 ont été débattus tels que les récents effets protecteurs du GLP1 et de son produit de dégradation, le GLP-19-36, sur les fonctions cardiovasculaires ainsi que les effets neuroprotecteurs. Les données concernant ces nouvelles fonctions restent très embryonnaires mais néanmoins prometteuses.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Incretin, Autonomic nervous system, DPP4, Heart, Dyslipidaemia

Mots clés : Incrétines, Système nerveux autonome, DPP4, Cœur, Dyslipidémie


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 For the European Club for the Study of GLP-1 (EuCSGLP-1).


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Vol 36 - N° 6P1

P. 503-509 - décembre 2010 Retour au numéro
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  • Therapeutic alliance and glycaemic control in type 1 diabetes: A pilot study
  • C. Attale, C. Lemogne, A. Sola-Gazagnes, N. Guedeney, G. Slama, A.-O. Horvath, S.-M. Consoli

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