Récemment, nous avons démontré l’existence d’un lien entre le microbiote intestinal, l’augmentation de la perméabilité intestinale et le développement de l’inflammation associée à l’obésité et l’insulino-résistance. Cependant, les mécanismes moléculaires permettant d’expliquer le lien entre un microbiote intestinal particulier et la perméabilité intestinale, restent non élucidés. Une modification du tonus endocannabinoïde (eCB), telle une perturbation de l’expression du récepteur cannabinoïde CB1 (CB1R) et/ou une augmentation des taux d’eCB plasmatique, adipocytaire et hépatique, a été mise en évidence chez l’obèse et diabétique de type 2. De plus, bloquer le CB1R diminue l’obésité, la stéatose et l’inflammation associés à l’obésité par des mécanismes inconnus. Nous proposons que le microbiote contrôle le tonus du système eCB intestinal en situation physiologique et pathologique.

in-vivo : modèles murins d’obésité/diabète nutritionnels et génétiques (régime gras ; ob/ob), modification du microbiote intestinal (antibotiques, prébiotiques) ; modification de l’activité du système eCB (administration chronique d’agonistes cannabinoïdes (HU-210) ou antagonistes du récepteur CB1R (SR141716A). In-vitro : cellules épithéliales intestinales (caco-2) traitées avec du LPS et/ou eCB en présence ou non d’antagonistes sélectifs des récepteurs CB1/2.

L’augmentation des taux de LPS plasmatique et de la perméabilité intestinale (dextran-FITC, immunohistologie de ZO-1/occludine) d’animaux obèses et diabétiques est associée à une augmentation significative (200%) des ARNm du CB1R au niveau intestinal (colon), sans modification des ARNm du CB2R. Une modification sélective du microbiote intestinal (antibiotiques, prébiotiques) diminue significativement la perméabilité, l’expression du CB1R et les taux d’eCB coliques (HPLC-MS-LTQ-Orbitrap). Enfin, in-vivo et in-vitro stimuler le CB1R (HU-210) augmente la perméabilité intestinale et diminue les protéines clés des jonctions serrées de l’intestin (ZO-1 et Occludin), tandis que bloquer sélectivement le récepteur CB1 (SR141716A) empêche totalement ces effets.

Ces résultats démontrent le rôle majeur du microbiote intestinal dans le contrôle du tonus du système eCB intestinal et plus spécifiquement l’implication du CB1R dans le maintien de l’intégrité de la barrière intestinale au cours de l’obésité.