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Diagnostic prénatal non invasif de la mucoviscidose - 10/01/11

Doi : 10.1016/j.arcped.2010.10.028 
P. Paterlini Bréchot a, , b , H. Mouawia a, A. Saker a
a Unité Inserm 807, faculté de médecine Necker–Enfants-Malades, 156, rue de Vaugirard, 75015 Paris, France 
b Laboratoire de biochimie A, hôpital Necker–Enfants-Malades, AP–HP, université Paris Descartes, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

La mucoviscidose est une maladie héréditaire autosomique récessive fréquemment fatale, qui affecte environ un sur 3000 nouveau-nés en France. La probabilité d’être porteur de la maladie varie de 1–20 à 1–40 sujets selon l’origine géographique. La maladie est causée par un défaut du canal chlore attribuable à des mutations du gène cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Environ 1200 mutations différentes ont été découvertes. Parmi celles-ci, la mutation F508del est responsable de 70 % des allèles mutés à travers le monde. Le diagnostic prénatal (DPN) de désordres monogéniques héréditaires comme la mucoviscidose dépend couramment de procédures invasives – amniocentèse, prélèvement des villosités choriales (CVS) – qui comportent un risque non négligeable de provoquer une fausse-couche (de 0,5 à 3 %). Plusieurs méthodes ont été proposées pour enrichir les cellules fœtales circulantes (CFC) du sang et pour les utiliser en DPN. Cependant, jusqu’à ce jour, aucun test ne s’est révélé assez fiable pour une application de routine en remplacement des protocoles invasifs. En combinaison avec la microdissection laser, le isolation by size of epithelial tumor/trophoblastic cells (ISET) permet l’analyse de mutation de l’ADN de cellules uniques dont on a démontré par génotypage short tandem repeat (STR) qu’elles sont d’origine fœtale (cellules fœtales trophoblastiques circulantes [CFTC]) et non contaminées par l’ADN maternel. L’application de ce protocole à 12 couples à risque d’avoir un enfant atteint de mucoviscidose a montré, dans une étude en aveugle, que la nouvelle méthode permet un DPN fiable et sans risque de fœtus malade, de fœtus porteur sain ou normal non porteur. Une nouvelle étude prospective en aveugle a ensuite été réalisée sur 32 couples à risque d’avoir un enfant atteint. Pour chaque mère, cinq ou dix CFTC ont été analysées et un diagnostic génétique individuel par CFTC a été réalisé. Les résultats obtenus dans 240 CFTC ont montré que sept des 32 mères étaient porteuses d’un fœtus atteint, avec une sensibilité de 100 % et une spécificité de 100 % par rapport à la méthode invasive. Ces data encouragent la mise en place d’une validation clinique multicentrique et ouvrent la voie à l’application future de l’approche non invasive ISET en remplacement des méthodes invasives.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

Cystic fibrosis (CF) is a frequently fatal autosomal recessive inherited disease affecting around one in 3000 newborns in France, the carrier frequency varying from one in 20 to one in 40 subjects depending on the geographical area. The disease is caused by a chloride channel defect that is attributable to mutations in the gene that encodes the CF transmembrane conductance regulator (CFTR). Approximately, 1200 different mutations have been discovered. Among them, the F508del mutation accounts for 70% of mutated alleles worldwide. Prenatal diagnosis (PND) of inherited monogenic disorders such as CF currently relies on invasive procedures-amniocentesis, chorionic villus sampling (CVS) – which carry a significant risk of miscarriage (from 0.5 to 3%). Several methods have been proposed to enrich circulating fetal cells (CFCs) from blood and use them in PND. However, up to now, no assay has been shown to be reliable enough for routine application in place of the invasive protocols. When combined with laser microdissection, isolation by size of epithelial tumor/trophoblastic cells (ISET) allows mutation analysis of DNA from single cells demonstrated to be fetal (circulating fetal trophoblastic cells [CFTC]) by short tandem repeat (STR) genotyping and uncontaminated with maternal DNA. Application of this protocol to 12 couples at risk of having a child affected by CF has shown, in a blind study, that the new method affords a reliable and safe PND of affected fetus, healthy carrier or normal non carrier fetus. A following prospective blind study has then been performed on 32 couples at risk of having an affected child. For each mother, five or 10 CFTCs have been analyzed with an individual genetic diagnosis performed per CFTC. Results have been obtained in 240 CFTC showing that seven mothers were carrying an affected foetus, with 100% sensitivity and 100% specificity. These results open the way to a multicenter clinical validation trial and to the potential future application of the ISET non invasive approach as a reliable alternative to the invasive PND procedures.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Plan


 Travail financé par l’Inserm, l’Association Anjou mucoviscidose, l’Association française contre les myopathies (AFM), l’Association Vaincre la mucoviscidose (VLM), l’Association ABCF Muco.


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Vol 18 - N° 1

P. 111-118 - janvier 2011 Retour au numéro
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