L'accumulation séquentielle d'altérations géniques, sous l'effet des carcinogènes de la fumée de tabac, accompagne l'augmentation du potentiel prolifératif et invasif des lésions précancéreuses, et détermine la transition allant de la métaplasie malpighienne au carcinome invasif. Ces altérations géniques sont responsables de l'acquisition, par la cellule épithéliale bronchique normale, des propriétés élémentaires qui vont en faire une cellule tumorale. De nombreux gènes impliqués dans le contrôle de la transition G1/S du cycle cellulaire sont altérés dans le cancer bronchique, en particulier les gènes suppresseurs de tumeurs Rb, p16, p14^ARF et p53. Ce dernier, véritable gardien du génome est aussi au coeur des signalisations contrôlant la réparation de l'ADN et de l'apoptose, ce programme génétique de mort cellulaire programmée lorsque existent des lésions irréversibles de l'ADN. D'autres gènes codent pour des régulateurs de l'apoptose et sont fréquemment altérés dans les cancers bronchiques tels RasSF1, le principal gène suppresseur du chromosome 3p, ou le gène de la DAP kinase. Les gènes responsables de l'indépendance de la cellule cancéreuse bronchique aux facteurs de croissance codent pour des récepteurs à ces facteurs de croissance (EGF-R, HGF-R, erbB2, etc.) et peuvent être amplifiés et/ou mutés dans les cancers bronchiques. Ils peuvent aussi coder pour des protéines de transmission du signal prolifératif intracellulaire telles Ras ou la kinase Raf, qui sont mutées dans les adénocarcinomes pulmonaires. Les produits de beaucoup de ces gènes stimulent aussi les signalisations de l'angiogenèse tumorale, indispensable à la croissance de la tumeur cancéreuse. Enfin, des gènes codant pour des protéines de l'adhésion et de la motilité cellulaires peuvent être altérés dans les cancers bronchiques, qu'ils codent pour des récepteurs aux composants de la matrice extracellulaire, des composants mêmes de cette matrice, des protéases matricielles ou des inhibiteurs de ces protéases, des régulateurs intracellulaires du cytosquelette d'actine, voire des protéines sécrétées favorisant la migration cellulaire et donc les processus de métastase. Cette dissection à l'échelon moléculaire des signalisations impliquées dans la carcinogenèse bronchique aboutira, dans un avenir proche, à la conception de « modificateurs biologiques » interférant avec ces signalisations. Ces inhibiteurs « ciblés » constituent autant de candidats à une utilisation en thérapeutique humaine, qu'il s'agisse d'agents proapoptotiques, d'agents antimétastasiants ou antiangiogéniques. Ils prendront vraisemblablement leur place dans les stratégies anticancéreuses au côté des cytostatiques classiques et de la radiothérapie, voire en complément, en traitement « d'entretien » pour éviter les rechutes.