Autosomal dominant cerebellar ataxias - 27/05/11

Doi : 10.1016/j.neurol.2011.01.015

C. Marelli ^a,^b,^c,^d, C. Cazeneuve ^e, A. Brice ^a,^b,^c,^d,^f, G. Stevanin ^a,^b,^c,^d,^e,^g, A. Dürr ^a,^b,^c,^d,^⁎
^a Département de génétique et cytogénétique, consultation de génétique clinique, CHU Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France
^b Inserm, U975, CHU Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France
^c Université Pierre-et-Marie-Curie Paris6, UMR-S975, centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle épinière, CHU Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France
^d Cnrs, UMR 7225, CHU Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France
^e Département de génétique et cytogénétique, unité fonctionnelle de neurogénétique moléculaire et cellulaire, CHU Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 75013 Paris, France
^f Département de neurologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47, boulevard de l’hôpital, 75651 Paris cedex 13, France
^g École pratique des hautes études, 46, rue de Lille, 75007 Paris, France

Corresponding author.

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Abstract

Cerebellar ataxias with autosomal dominant transmission (ADCA) are far rarer than sporadic cases of cerebellar ataxia. The identification of genes involved in dominant forms has confirmed the genetic heterogeneity of these conditions and of the underlying mechanisms and pathways. To date, at least 28 genetic loci and, among them, 20 genes have been identified. In many instances, the phenotype is not restricted to cerebellar dysfunction but includes more complex multisystemic neurological deficits. Seven ADCA (SCA1, 2, 3, 6, 7, 17, and dentatorubro-pallido-luysian atrophy) are caused by repeat expansions in the corresponding proteins; phenotype-genotype correlations have shown that repeat size influences the progression of the disease, its severity and clinical differences among patients, including the phenomenon of anticipation between generations. All other ADCA are caused either by non-coding repeat expansions, conventional mutations or large rearrangements in genes with different functions. This review will focus on the genetic features of ADCA and on the clinical differences among the different forms.

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Résumé

Les ataxies cérébelleuses de transmission dominante autosomique (ADCA) sont rares en comparaison des cas isolés. Toutefois, l’identification des gènes impliqués dans les formes dominantes a confirmé l’hétérogénéité moléculaire de ces affections neurologiques. À ce jour, au moins 28 loci génétiques et, parmi eux, 20 gènes ont été identifiés. Souvent, le phénotype n’est pas limité au dysfonctionnement cérébelleux, mais inclut des déficits neurologiques multisystémiques plus complexes. Sept ADCA (SCA1,2,3,6, 7, 17 et dentatorubro-pallido-luysian atrophy) sont causées par des expansions de triplets CAG codantes pour des répétitions de polyglutamine dans les protéines correspondantes ; les corrélations génotype–phénotype ont montré que la taille des répétitions est un facteur majeur expliquant la nature progression de la maladie, sa sévérité et les différences cliniques parmi les patients, y compris le phénomène d’anticipation entre générations. Les autres ADCA, plus rares, sont causées par des expansions de répétitions non codantes, des mutations conventionnelles ou de grands réarrangements dans des gènes de fonctions différentes. Cette revue se concentrera sur les aspects génétiques et sur les différences cliniques existant entre les différentes formes.

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Keywords : Spinocerebellar ataxia, Dominant genetic conditions, Ataxia

Mots clés : Ataxie spinocérébelleuse, Maladie génétique dominante, Ataxie