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Liver fibrogenesis and metabolic factors - 08/07/11

Doi : 10.1016/S2210-7401(11)70003-1 
Rodolphe Anty a, b, c, , Maud Lemoine d, e
a Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), U895, Team 8, “Hepatic Complications in Obesity”, Nice, F-06204, Cedex 3, France 
b Centre Hospitalier Universitaire of Nice, Digestive Center, Nice, F-06202, Cedex 3, France 
c University of Nice-Sophia-Antipolis, Faculty of Medecine, Nice, F-06107, Cedex 2, France 
d Service d’Hépatologie, Hôpital Saint-Antoine, APHP 
e University Pierre et Marie Curie, Paris 6, INSERM UMRS 938 

Corresponding author.

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Summary

Mechanisms of liver fibrosis are complex and varied. Among them, metabolic factors are particularly important in the development of fibrosis associated with nonalcoholic steatohepatitis (NASH). These factors are some of the “multiple parallel hits” responsible for liver damage during NASH. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the hepatic manifestation of the metabolic syndrome. Major profibrogenic protagonists, such as hepatic stellate cells and Kupffer cells, are activated by insulin resistance, apoptosis and local inflammation. Relations between steatosis, insulin resistance and fibrosis are complex. Initially, simple steatosis may be a way to store deleterious free fatty acid in neutral triglycerides. If the lipid storage threshold is exceeded, steatosis may become associated with lipotoxicity. Similarly, interindividual variations of adipose tissue expandability might explain various phenotypes, ranging from “metabolically obese patients with normal weight” to “metabolically normal morbidly obese patients”. The metabolic abnormalities in subcutaneous and visceral adipose tissue are insulin resistance and low-grade inflammation, which are associated with increased release of free fatty acid flux and changes in adipocytokines production such as leptin, adiponectin and interleukin 6. The nuclear transcription factor peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) and the endocannabinoid system might have important roles in liver fibrogenesis and are potential therapeutic targets. Finally, with the development of new molecular tools, gut microbiota has been recently identified for its pleiotropic functions, including metabolism regulation. Better knowledge of these mechanisms should lead to new strategies for the treatment of metabolic factors that play a key role in liver injuries.

Key Points

The current hypothesis to explain the progression from a normal liver to steatosis, steatohepatitis and liver fibrosis is the “Multiple parallel hit theory”.
Insulin resistance, low grade chronic inflammation, adipocytokines, hepatocyte apoptosis are key factors for the progression of fibrosis during NASH.
CB1 and CB2 antagonists/agonists and regulation of the gut microbiota could have promising therapeutic applications.

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Vol 35 - N° S1

P. S10-S20 - juin 2011 Retour au numéro
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