Effet de l'inhibition des transporteurs OAT1 et MRP2 sur la clairance de l'adéfovir - 01/01/05
, Philippe Lechat b, Noël Zahr b, Saik Urien b, Guy Aymard b, Marie Chantal Jaudon c, Gilbert Deray a, Corinne Isnard Bagnis aRésumé |
L'adéfovir est sécrété dans les urines par le transporteur organique anionique tubulaire (OAT1) et par les protéines de résistance multiple aux produits (MRP2, 4 et 5). Nous avons étudié la clairance de l'adéfovir chez le rat normal après inhibition des transporteurs par le probénécide ainsi que chez le rat TR- déficient en MRP2. Après traitement par probénécide ou placebo, la pharmacocinétique de l'adéfovir (10 mg/kg) a été étudiée par une approche de type pharmacocinétique de population (NONMEM). La fraction de substance excrétée dans les urines est basse dans nos expériences. La clairance rénale de l'adéfovir est significativement plus basse (p<0,05) chez les rats TR- traités par probénécide (0,03±0,02 l/heure) que chez les rats témoins normaux (0,09±0,05 l/heure), chez les rats normaux traités par probénécide (0,10±0,07 l/heure) et chez les rats TR- témoins (0,13±0,07 l/heure). In vivo chez le rat, la mutation de MRP2 seule n'affecte pas la clairance de l'adéfovir suggérant que MRP2 ne joue pas un rôle clé dans la sécrétion de l'adéfovir. Une inhibition pharmacologique supplémentaire des transporteurs diminue sa clairance rénale, ce qui peut refléter une inhibition de mécanismes de compensation mis en oeuvre en l'absence de MRP2.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Abstract |
Adefovir is transported by the organic anion transporter (OAT1) and the multidrug resistant protein (MRP2, 4 and 5). We studied adefovir clearance in rat after inhibition of transporters by probenecid and in TR- rats, in which MRP2 is lacking. After treatment by probenecid or placebo, pharmacokinetics of adefovir 10 mg/kg was studied via population modeling (NONMEM). The fraction of drug excreted in the urine was low. Renal clearance of adefovir was significantly lower (P<0.05) in probenecid TR- rats (0.03±0.02 l/hour) than in normal control (0.09±0.05 l/hour), in normal probenecid (0.10±0.07 l/hour) and in TR- control rats (0.13±0.07 l/hour). In vivo in rats MRP2 mutation alone did not affect adefovir clearance suggesting that MRP2 does not play a critical role in the secretion of adefovir. Additional pharmacological inhibition of transporters decreased renal clearance, which may reflect inhibition of compensating transport mechanisms activated when MRP2 is lacking.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Mots clés : Transporteurs organiques anioniques, Probénécide, Rats TR-, Clairance rénale, NONMEM
Keywords : Organic anion transporter, Probenecid, TR- rats, Adefovir clearance, NONMEM
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Vol 1 - N° 5
P. 296-300 - novembre 2005 Retour au numéro
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