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Vaccination par thérapie génique suicide contre un modèle de métastases hépatiques de cancer colique chez le rat - 01/01/00

A.  Gavelli 13 ,  P.  Baqué 2 ,  M.  Mala 2 ,  M.C.  Saint-Paul 4 ,  P.  Staccini 5 ,  N.  Brossette 1 ,  M.  Chazal 2 ,  G.  Milano 6 ,  J.  Gugenheim 7 ,  D.  Benchimol 2 ,  A.  Bourgeon 2 ,  C.  Huguet 3 ,  B.  Rossi 1 ,  V.  Pierrefite-Carle 1 Correspondance et tirés à part : unité Inserm 364, faculté de médecine, avenue de Valombrose, 06107 Nice cedex 2, France.

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Résumé

La thérapie génique par gène suicide consiste à transférer dans des cellules tumorales un gène viral ou bactérien, codant pour une enzyme capable de transformer une prodrogue non toxique en drogue léthale.

Objectifs de l'étude : Analyser si l'injection des cellules tumorales exprimant le gène cytosine désaminase (CD) d'Escherichia coli, suivie d'un traitement par 5-fluorocytosine (5-FC) pouvait constituer une « vaccination » contre des métastases hépatiques de cancer colique chez le rat.

Matériel et méthodes : Nous avons utilisé un modèle syngénique mimant des « métastases » hépatiques de cancer colique chez le rat BDIX. Les « métastases » hépatiques étaient obtenues par injection sous-capsulaire ou intraportale des cellules tumorales provenant d'un carcinome colique chimio-induit. Le plasmide contenant le gène CD a été transfecté dans les cellules tumorales pour créer une lignée cellulaire exprimant le gène CD.

Résultats : La vaccination par thérapie génique suicide permet d'induire une régression totale (45 % des cas) ou partielle de la tumeur sauvage préexistante située à distance (diminution de 96 % du volume tumoral moyen, p < 0,0001) avec augmentation de la survie des animaux traités de façon statistiquement significative (log-rank p < 0,0001), mettant en évidence l'existence d'un effet bystander à distance. Cette stratégie de vaccination a permis aussi une augmentation de la survie des rats porteurs de métastases hépatiques multiples (log-rank p = 0,01).

Conclusion : Cette étude suggère que le système suicide CD/5-FC, par injection des cellules tumorales génétiquement modifiées, représente un traitement potentiel contre les métastases hépatiques d'origine colorectale.

Mots clés  : carcinome colorectal ; effet bystander à distance ; métastases hépatiques ; thérapie génique suicide.

Abstract

Suicide gene therapy consists of transferring into tumor cells a viral or bacterial gene encoding for an enzyme which converts a non-toxic product into a lethal drug.

Study aim: To analyze the therapeutic potential of vaccination with tumor cells expressing the bacterial cytosine deaminase (CD) gene and 5-fluorocytosine (5-FC) treatment in a rat liver metastasis model.

Material and method: We used a rat colon carcinoma cell line which, after subcapsular or intraportal injection in syngenic animals, generates single or multiple experimental liver metastases, respectively. We have shown that introduction of a vector expressing the CD gene in this colon carcinoma cell line results in 5-FC sensitivity (PRObCD).

Results: Intrahepatic subcapsular injection of PRObCD tumor cells, followed by 5-FC treatment, induces total regression of a wild-type tumor pre-established in the contralateral liver lobe in 45% of animals with a 96% decrease in mean volume (p < 0.0001), demonstrating the existence of a distant bystander effect. This vaccination significantly increased the survival of rats with single (log-rank p < 0.0001) or multiple (log-rank p = 0.01) liver metastasis

Conclusions: These results suggest that suicide gene-modified tumor cells can act as potent therapeutic vaccines against liver metastasis from colon carcinoma.

Mots clés  : colon carcinoma ; distant bystander effect ; liver metastasis ; suicide gene therapy.

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Vol 125 - N° 6

P. 552-559 - juillet 2000 Retour au numéro
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