La maladie de Fabry est due à une erreur innée du catabolisme de glycosphingolipides par déficit d’une hydrolase lysosomale, l’alpha galactosidase A (alpha Gal A) par des mutations du gène Gal situé en Xq22. Les hommes hémizygotes développent une maladie sévère dès l’enfance ou l’adolescence avec : (i) des crises douloureuses des extrémités, articulaires, musculaires, abdominales, parfois fébriles, durant quelques minutes à quelques jours ; (ii) des lésions cutanées (angiokératomes évocateurs) ; et (iii) des dépôts cornéens sans troubles de la vision (cornée verticillée). Des complications neurologiques (accidents vasculaires cérébraux, convulsions), cardiaques (troubles de la conduction, valvulopathie, insuffisance cardiaque gauche) et rénales (protéinurie, insuffisance rénale chronique) surviennent vers la troisième ou quatrième décennie. Les femmes hétérozygotes pour le gène Gal, conductrices de la maladie, sont volontiers asymptomatiques (en dehors de la cornée verticillée). Elles ont parfois une forme modérée ou sévère de la maladie selon l’inactivation aléatoire du chromosome X. Des variants de la maladie de Fabry neurologiques, cardiaques ou rénaux de survenue plus tardives ont été décrits, de même que quelques cas d’ostéoporose ou d’ostéonécrose aseptique. Le diagnostic est difficile quand il s’agit du premier cas au sein d’une famille. L’effondrement de l’activité de l’alpha-Gal A dans le plasma ou les leucocytes confirme le diagnostic chez les hommes atteints. La recherche de la mutation du gène GAL est nécessaire chez les femmes hétérozygotes. En dehors du traitement symptomatique (adaptation des antalgiques, correction d’une hypertension arterielle, anti-aggrégants plaquettaires ou traitement anticoagulant si ischémie, hémodialyse, puis greffe rénale si insuffisance rénale terminale), il existe depuis quelques années une avancée thérapeutique majeure : l’enzymothérapie recombinante substitutive par l’agalsidase alpha ou bêta, efficace sur les douleurs, la stabilisation des diverses atteintes. D’autres affections métaboliques lysosomales par déficit enzymatique spécifique comme la maladie de Farber ou la maladie de Niemann-Pick sont en attente d’une telle thérapeutique substitutive.

Fabry disease is an inherited deficiency of the lysosomal hydrolase alpha-galactosidase A (alpha GalA) due to mutations in the Gal gene at Xq22. The result is intralysosomal accumulation of glycosphingolipids. In males who carry the mutation, severe multisystem disease develops in childhood or adolescence. Attacks of acute pain lasting a few minutes to a few days occur in the hands and feet, joints, muscles, and abdomen, sometimes with a fever and an acute phase reaction. Highly suggestive skin lesions called angiokeratomas develop, as well as cornea verticillata characterized by corneal deposits without visual impairment. Stroke seizures, heart disorders (conduction disturbances, valve disease, and left heart failure) and kidney disorders (proteinuria and chronic renal failure) develop in the third or fourth decade of life. Women who are heterozygous for the Gal gene can transmit the disease to their sons but are usually free of symptoms although many have cornea verticillata. However, they may have moderate or severe disease related to uneven chromosome X inactivation. Late-onset variants with predominant neurological, cardiac, or renal manifestations have been described, and also a few cases of osteoporosis or aseptic osteonecrosis. The diagnosis is difficult when the family history is negative for Fabry disease. Tests on plasma and leukocytes show very low levels or absence of alpha GalA activity in affected men, confirming the diagnosis. The Gal gene mutation should be looked for to detect heterozygous women. Symptomatic treatments include analgesics, antihypertensives, antiplatelet agents or anticoagulants to treat ischemic events, and hemodialysis or kidney transplantation to treat chronic renal failure. The prescription of enzyme replacement therapy with agalsidase alpha or beta is a major breakthrough in the treatment of patients suffering from Fabry disease. Enzyme replacement therapy relieves the pain and decreases the risk of the complications. Other lysosomal metabolic diseases as Farber disease or Niemann-Pick disease are due to a specific enzyme deficit, but without enzyme replacement therapy.