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A physiologically based pharmacokinetic model for retinoic acid and its metabolites - 11/09/11

Doi : 10.1016/S0190-9622(97)70063-X 
Harvey J. Clewell, MAa, Melvin E. Andersen, PhDb, Robert J. Wills, PhDc, Louise Latriano, PhDd

From the a,bK.S. Crump Division, ICF Kaiser International, Ruston and Research Triangle Park; cThe R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Raritan; and dJohnson & Johnson Consumer Products Worldwide Research, Development and Engineering, Skillman.

Ruston, Louisiana, Research Triangle Park, North Carolina, and Raritan, New Jersey 

Abstract

Background: A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model for all- trans -retinoic acid (tretinoin) was developed to provide a coherent description of tretinoin absorption, distribution, metabolism, and excretion across species and routes of administration. Objective: The goal of developing such a model is to provide a measure of internal dose that would be a biologically relevant surrogate for administered dose in assessing human teratogenic risk from topically applied tretinoin emollient cream. Methods: The developed PBPK model included compartments for plasma, liver, gut, intestinal lumen, fat, skin, richly and slowly perfused tissues, placenta, and embryo. Tretinoin metabolism to 13- cis retinoic acid, oxidation, and glucuronidation were incorporated. Dose surrogates, including the maximum plasma concentration (Cmax ) and area under the concentration-versus-time curve were calculated from the model. Results: The ability of the model to predict tretinoin pharmacokinetics and to extrapolate across species and routes of administration was tested and validated. Model-derived estimates of dose surrogates demonstrated that the internal exposure to retinoids after topical treatment with 0.05% tretinoin emollient cream is minimal in comparison to that for teratogenic oral doses. The ratio of areas under the curve for total active retinoids after teratogenic oral doses in monkeys versus therapeutic topical doses in human beings, for example, was greater than 450,000 to 1. Conclusion: For topical application of tretinoin in human beings, detoxification via the glucuronidation pathway predominates, resulting in a much lower internal exposure to active retinoids than was inferred from total radioactivity data. The model predicts that topical application of tretinoin results in an internal exposure that is four to six orders of magnitude lower than a minimally teratogenic dose. (J Am Acad Dermatol 1997;36:S77-S85.)

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

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 Reprint requests: Harvey J. Clewell, MA, K.S. Crump Division, ICF Kaiser International, 602 E. Georgia, Ruston, LA 71270.
 0190/9622/97 $5.00 + 0 16/0/78640


© 1997  American Academy of Dermatology, Inc. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Vol 36 - N° 3S

P. S77-S85 - mars 1997 Retour au numéro
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  • A developmental toxicity study of tretinoin emollient cream (Renova) applied topically to New Zealand white rabbits
  • Mildred S. Christian, Joseph J. Mitala, William J. Powers, Basil E. McKenzie, Louise Latriano, From Argus Research Laboratories, Inc., Horshama; and the R.W. Johnson Pharmaceutical Research Instituteb Johnson & Johnson Consumer Products Worldwide Research, Development and Engineering, Skillman.c
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  • A risk assessment of topical tretinoin as a potential human developmental toxin based on animal and comparative human data
  • E.Marshall Johnson, From the Department of Pathology, Anatomy, and Cell Biology, Jefferson Medical College of Thomas Jefferson University, Philadelphia.

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