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Metabolism of glioma and IDH1/IDH2 mutations - 22/09/11

Doi : 10.1016/j.neurol.2011.08.002 
M. Rossetto a, P. Ciccarino a, B. Boisselier a, M. Labussiere a, M. Sanson a, b,
a UMR S975, centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle épinière (CRICM), université Pierre-et-Marie-Curie Paris-6, 47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France 
b Service de neurologie 2, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47–83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France 

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Abstract

Many known oncogenic signaling pathways involved in gliomagenesis have strong consequences on tumor cell metabolism, and promote the switch from oxidative phosphorylation to aerobic glycolysis, for ATP generation. However, the interest on metabolism has been recently renewed by the discovery of recurrent mutation of IDH1 genes by systematic sequencing of a glioblastoma series. IDH1 encodes the cytoplasmic NADP dependent isocitrate dehydrogenase1 that catalyzes the oxidative decarboxylation of isocitrate into ⍺-ketoglutarate. IDH1, more rarely IDH2, is mutated in 40% of gliomas (roughly 70% of low-grade gliomas, 50% of grade III, and 5 to 10% of primary glioblastomas). IDH1/IDH2 mutations are associated with genomic profile, being present in nearly all the 1p19q codeleted gliomas, and virtually absent in gliomas with EGFR amplification. It is a strong and independent predictor of survival, whatever grade considered. IDH1/IDH2 mutation results in a new enzymatic activity transforming ⍺-ketoglutarate into 2-hydroxyglutarate (2-HG). The oncometabolite 2-HG accumulates in the cell and acts as a competitive inhibitor of many ⍺-ketoglutarate dependent cellular reactions. The cellular consequences of this mutation offer potential targets for the development of novel therapeutics.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Plusieurs voies moléculaires impliquées dans l’oncogénèse gliale ont des conséquences sur le métabolisme cellulaire. Mais, c’est la découverte récente, par le séquençage systématique d’une série de glioblastomes, de la mutation récurrente du codon 132 du gène IDH1 qui a réellement renouvelé l’intérêt pour le métabolisme dans les gliomes. IDH1 code pour l’isocitrate déhydrogénase cytoplasmique, qui transforme l’isocitrate en ⍺-cétoglutarate. La mutation affecte 40 % des gliomes gliomas (environ 70 % des grades II, 50 % des grades III, et 5 à 10 % des glioblastomes primaires). La mutation d’IDH1 ou IDH2 est étroitement associée au profil moléculaire : elle est constante dans les gliomes avec codélétion 1p19q, et pratiquement absente dans les gliomes avec amplification de l’EGFR. La mutation d’IDH1 ou IDH2 est un facteur majeur de bon pronostic, quel que soit le grade et ce indépendamment du profil moléculaire. La mutation d’IDH1 ou IDH2 résulte en une nouvelle activité enzymatique transformant l’⍺-kétoglutarate en 2-hydroxyglutarate (2-HG). Cet oncométabolite s’accumule dans la cellule et joue le rôle d’inhibiteur compétitif de l ⍺-cétoglutarate dans de nombreuses réactions cellulaires. Ces conséquences cellulaires constituent des cibles potentielles pour le développement de nouvelles thérapeutiques.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : IDH1, IDH2, Glioma, 2-hydroxyglutarate, Prognostic markers

Mots clés : IDH1, IDH2, Gliomes, 2-hydroxyglutarate, Marqueurs pronostiques


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Vol 167 - N° 10

P. 699-703 - octobre 2011 Retour au numéro
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