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Direct effects of rapid-acting insulin analogues on insulin signaling in human pancreatic islets in vitro - 24/09/11

Doi : 10.1016/j.diabet.2010.12.002 
V. D’Aleo a, R. Mancarella a, S. Del Guerra a, U. Boggi b, F. Filipponi c, P. Marchetti a, , R. Lupi a
a Department of Endocrinology and Metabolism, Ospedale Cisanello, via Paradisa 2, University of Pisa, 56121 Pisa, Italy 
b Department of Oncology, Transplantation and Advanced Technologies in Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy 
c Department of Surgery, University of Pisa, Pisa, Italy 

Corresponding author. Tel.: +39 050 995110; fax: +39 050 541521.

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Abstract

Aims

Studies suggest that insulin-signaling molecules are present in the pancreatic islets. For this reason, the effects of insulin glulisine, insulin aspart and regular human insulin (RHI) on the function and molecular features of isolated human pancreatic islets were investigated.

Methods

Human pancreatic islets were prepared by collagenase digestion and density-gradient purification of pancreata from multiple organ donors. Islets were then cultured for 48h in the presence of 5.5 (normal) or 22.2 (high) mmol/L of glucose with and without glulisine, aspart and RHI (10 or 100nmol/L). Functional (glucose-stimulated insulin secretion) and molecular (quantitative RT-PCR and immunoblot) studies were performed at the end of the different incubation conditions.

Results

Glucose-stimulated insulin secretion was blunted in islets cultured in 22.2mmol/L of glucose, with no significant effects from the exogenous added insulins. In islets maintained at 5.5mmol/L of glucose, insulin receptor (IR) expression was reduced by low RHI, while phosphatidylinositol-3 kinase p110-alpha (PI3K) was enhanced by both concentrations of glulisine and aspart, and by high RHI. In islets preexposed to high glucose, IR expression was increased by both concentrations of aspart and RHI, but not by glulisine. Glulisine at high concentration significantly (P<0.05) increased PI3K expression. Glulisine and RHI significantly increased IRS-2 phosphorylation compared with control and aspart (P<0.05).

Conclusion

Insulin analogues have differential effects on the expression of insulin-signaling molecules in human pancreatic islets that are also dependent on the degree of glucose exposure.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Objectifs

Des études suggèrent que les molécules impliquées dans la voie de signalisation de l’insuline sont présentes au niveau des ilots pancréatiques. Nous avons analysé les effets de l’insuline glulisine (glulisine), de l’insuline asparte (asparte) et de l’insuline rapide humaine (IRH) sur la fonction et certains aspects moléculaires d’îlots pancréatiques humains isolés.

Méthodes

Les îlots pancréatiques humains ont été préparés par digestion enzymatique par la collagénase et purifiés par gradient de densité à partir de pancréas de donneurs multi-organes. Les îlots ont ensuite été cultivés pendant 48heures en présence de glucose à 5,5mmol/L (concentration normale) ou 22,2mmol/L (concentration élevée), avec ou sans glulisine, asparte ou IRH (10 ou 100nmol/L). Des études fonctionnelles (sécrétion d’insuline induite par le glucose) et moléculaires (RT-PCR quantitative et immunotransfert) ont été réalisées à la fin des périodes d’incubation dans ces différentes conditions.

Résultats

La sécrétion d’insuline induite par le glucose est réduite dans les îlots cultivés en présence de 22,2mmol/L sans aucun effet significatif de l’addition d’une insuline exogène. Dans les îlots maintenus à 5,5mmol/L de glucose, l’expression du récepteur à l’insuline (RI) est diminuée par l’IRH à faible concentration, alors que la phosphatidylinositol-3 kinase p110-alpha (PI3K) est stimulée par les deux concentrations de glulisine et d’asparte et par la concentration élevée d’IRH. Dans les îlots pré-exposés à la concentration élevée de glucose, l’expression du RI est augmentée par les deux concentrations d’insuline pour l’asparte et l’IRH mais pas par la glulisine. La glulisine à forte concentration augmente significativement (P<0,05) l’expression de la PI3K. La glulisine et l’IRH augmentent significativement la phosphorylation d’IRS-2 par rapport au témoin et à l’asparte (P<0,05).

Conclusions

Les analogues de l’insuline ont des effets propres sur l’expression des molécules de la voie de signalisation de l’insuline dans les ilots pancréatiques humains, ces effets étant également dépendants du degré d’exposition au glucose.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Insulin analogue, Glulisine, β-cell, IRS-2

Mots clés : Analogue de l’insuline, Glulisine, Cellule β, IRS-2


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Vol 37 - N° 4

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