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Implication des canaux calciques dans la fonction de lymphocytes T responsables de l’asthme allergique - 24/10/11

Doi : 10.1016/j.reval.2011.07.007 
V. Robert a, b, c, E. Triffaux a, b, c, M. Savignac a, 1, L. Pelletier a, , 1, 2
a U1043, Inserm, CHU Purpan, bâtiment A, BP 3028, 31024 Toulouse cedex 3, France 
b CNRS, U5282, 31300 Toulouse, France 
c UPS, centre de physiopathologie de Toulouse Purpan (CPTP), université de Toulouse, 31300 Toulouse, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

L’asthme allergique est une maladie inflammatoire pulmonaire où les lymphocytes (L) Th2 jouent un rôle-clé. Par leur sécrétion d’interleukines (IL)-4, 5 et 13, ils participent à la réponse inflammatoire en permettant le recrutement et l’activation des éosinophiles et la production d’immunoglobulines IgE par les lymphocytes B (LB). Une hypothèse rendant compte du développement de la réponse Th2 dans l’asthme implique la production de cytokines lymphopoïétine stromale thymique (TSLP), IL-25 et IL-33 par l’épithélium bronchique qui favoriseraient la différenciation des LTh2. Il est largement admis que l’engagement du récepteur T pour l’antigène (TCR) induit une libération du calcium contenu dans le réticulum endoplasmique (RE), entraînant l’entrée de calcium via les canaux Orai et probablement d’autres canaux calciques à la membrane plasmique. En conséquence, le facteur de transcription NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells) se localiserait dans le noyau, permettant la production de cytokines. Notre groupe a montré que les canaux calciques dépendant du voltage (Cav1), normalement présents dans les cellules excitables, sont sélectivement exprimés par les LTh2. La transfection de LTh2 avec des oligonucléotides antisens spécifiques des canaux (Cav1AS) réduit l’expression des canaux, l’augmentation de la concentration calcique intracellulaire et la production de cytokines induites par engagement du TCR. De plus, l’inhalation de Cav1AS prévient le développement d’un asthme expérimental chez la souris. Nous discutons des possibilités permettant d’expliquer le couplage entre le TCR et l’ouverture des canaux Cav1 dans les LTh2. Le décryptage de ces voies de signalisation pourrait aboutir à l’dentification de nouvelles cibles dans le traitement de l’asthme (canaux Cav1 et possiblement molécules les régulant).

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Abstract

Allergic asthma is a chronic inflammatory respiratory disease where Th2 lymphocytes play a key role. Th2 signature cytokines: interleukin (IL)-4, 5 and 13 contribute to the inflammatory reaction in the lungs. Indeed, these cytokines are responsible for the activation and recruitment of eosinophils in the lungs, and the production of IgE by B-lymphocytes. The production of cytokines such as thymic stromal lymphopoietin, IL-33 and IL-25 by bronchial epithelial cells could account for the preferential differenciation of Th2 lymphocytes. It is broadly admitted that T cell receptor (TCR) engagement leads to IP3 production, the release of intracellular Ca2+stores from the endoplasmic reticulum in the cytosol and an entry of Ca2+from the external medium through Orai and probably other calcium channels at the cell membrane. The influx of Ca2+results in the dephosphorylation of the transcription factor NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells), its translocation into the nucleus, where it binds and activate target (including cytokines) gene transription. Our group has shown that voltage-gated Ca2+channels, that characterize excitable cells, are also expressed in Th2 but not in Th1lymphocytes. TCR-driven intracellular Ca2+concentration rise and cytokine production were reduced in Th2 cells transfected with Cav1 specific antisense oligonucleotides (Cav1AS). In addition, inhalation of Cav1AS prevents the development of experimental asthma. In this review, we will discuss how TCR stimulation can lead to the opening of Cav1 channels. Deciphering the signaling pathways implicating an influx of Ca2+through Cav1 channels could favour the identification of novel therapeutic targets helpful in the treatment of asthma.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Asthme allergique, Calcium, Canaux calciques dépendant du voltage Cav1, Lymphocyte T, Interleukines 4, 5 et 13, Oligonucléotides antisens spécifiques des canaux Cav1

Keywords : Allergic asthma, Calcium, Voltage-gated Cav1 calcium channels, T-lymphocyte, Interleukins 4, 5 and 13, Cav1 antisense oligonucleotides


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Vol 51 - N° 6

P. 541-547 - octobre 2011 Retour au numéro
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