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Beyond glucose lowering: Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, body weight and the cardiovascular system - 06/12/11

Doi : 10.1016/j.diabet.2011.07.001 
B. Vergès a, C. Bonnard b, E. Renard c,
a Department of Endocrinology and Diabetes, Bocage Hospital and Inserm CRI 866, CHU of Dijon, Dijon, France 
b Lilly France, Suresnes, France 
c Département d’endocrinologie, diabète, Nutrition, hôpital Lapeyronie, 191, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5, France 

Corresponding author. Tel.: +33 4 67 33 83 82; fax: +33 4 67 33 61 53.

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Abstract

Aim

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) belongs to the incretin hormone family: in the presence of elevated blood glucose, it stimulates insulin secretion and inhibits glucagon production. In addition, GLP-1 slows gastric emptying. GLP-1 secretion has also been reported to potentially affect patients with type 2 diabetes (T2DM) compared with non-diabetics and, as enzymatic inactivation by dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) shortens the GLP-1 half-life to a few minutes, GLP-1 receptor agonists such as exenatide twice daily (BID) and liraglutide have been developed, and have become part of the management of patients with T2DM. This review focuses on the potential beneficial effects of these compounds beyond those associated with improvements in blood glucose control and weight loss, including changes in the cardiovascular and central nervous systems.

Methods

This was a state-of-the-art review of the literature to evaluate the relationships between GLP-1, GLP-1 receptor agonists, weight and the cardiovascular system.

Results

GLP-1 receptor agonists improve glucose control and do not significantly increase the risk of hypoglycaemia. Also, this new class of antidiabetic drugs was shown to favour weight loss. Mechanisms may involve central action, direct action by reduction of food intake and probably indirect action through slowing of gastric emptying. The relative importance of each activity remains unclear. Weight loss may improve cardiovascular outcomes in patients with T2DM, although GLP-1 receptor agonists may have other direct and indirect effects on the cardiovascular system. Reductions in myocardial infarct size and improvements in cardiac function have been seen in animal models. Beneficial changes in cardiac function were also demonstrated in patients with myocardial infarcts or heart failure. Indirect effects could involve a reduction in blood pressure and potential effects on oxidation. However, the mechanisms involved in the pleiotropic effects of GLP-1 receptor agonists have yet to be completely elucidated and require further study.

Conclusion

These compounds may play an important role in the treatment of patients with T2DM as their potential effects go beyond glucose-lowering (weight loss, potential improvement of cardiovascular risk factors). However, to better understand their place in the management of T2DM, further experimental and clinical prospective studies are required.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Introduction

Le «glucagon-like peptide-1» (GLP-1) est une hormone de la famille des incrétines: en présence de glucose il stimule la sécrétion d’insuline et inhibe la production de glucagon. En outre, le GLP-1 ralentit la vidange gastrique. Dans la mesure où la sécrétion de GLP-1 en réponse à l’alimentation a été rapportée comme potentiellement diminuée au cours du diabète de type 2 (DT2) et où l’inactivation enzymatique par la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) réduit la demi-vie du GLP-1 à quelques minutes, des analogues du GLP-1 tels que l’exénatide et le liraglutide ont été développés et font maintenant partie de la stratégie thérapeutique pour les patients présentant un DT2. Cette revue s’intéresse aux potentiels effets bénéfiques de ces composés, au-delà de ceux associés à l’amélioration du contrôle de la glycémie et à la perte de poids (effets potentiels sur les facteurs de risque cardiovasculaire).

Méthodes

Revue de la littérature concernant les relations existantes entre GLP-1, agonistes du récepteur du GLP-1, poids et appareil cardiovasculaire.

Résultats

Les agonistes du récepteur du GLP-1 améliorent l’équilibre glycémique sans induire de prise de poids ou d’hypoglycémie. Au contraire, cette nouvelle classe de médicaments antidiabétiques favorise la perte de poids. Les mécanismes impliqués sont multiples: une action centrale directe par la réduction des prises alimentaires, et indirecte par le ralentissement de la vidange gastrique. Mais l’importance relative de chacun de ces phénomènes n’est pas encore bien définie. La perte de poids pourrait améliorer le pronostic cardiovasculaire des patients ayant un DT2 mais les agonistes du récepteur du GLP-1 peuvent avoir également des effets directs et indirects sur l’appareil cardiovasculaire. Une action de réduction de la taille des infarctus du myocarde et une amélioration de la fonction cardiaque a été montrée dans des modèles animaux. Chez l’homme, de potentiels effets bénéfiques sur la fonction cardiaque ont été retrouvés chez des patients avec infarctus ou insuffisance cardiaque. Les effets indirects pourraient impliquer une baisse de la pression artérielle et des effets éventuels sur l’oxydation. Les mécanismes impliqués dans les effets pléiotropes des agonistes du récepteur du GLP-1 ne sont pas totalement connus et restent encore à éclaircir.

Conclusion

Cette classe thérapeutique pourrait jouer un rôle important dans le traitement des patients ayant un DT2, en raison de leurs effets allant au-delà du contrôle glycémique (perte de poids, amélioration potentielle des facteurs de risque cardiovasculaire). Cependant, afin de mieux comprendre la place de ces composés dans la prise en charge du diabète de type 2, de plus amples analyses expérimentales et essais cliniques sont nécessaires.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : GLP-1, Exenatide twice daily (BID), Liraglutide, Weight, Cardioprotection, Review

Mots clés : GLP-1, Exénatide, Liraglutide, Poids, Cardioprotection, Revue générale


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