Les cassures double-brin de l’ADN sont des lésions létales majeures induites par les radiations ionisantes ou par des stress cellulaires endogènes ; elles peuvent être source d’instabilité génétique. Deux mécanismes entrent en compétition pour la réparation des cassures double-brin : la recombinaison homologue et la ligature d’extrémités non homologues (non-homologous end joining, NHEJ). La recombinaison homologue nécessite des séquences d’ADN homologue et commence par une résection d’ADN simple-brin ; plusieurs études récentes ont identifié les principaux acteurs de cette résection. Au contraire, la ligature d’extrémités non homologues ne nécessite pas de séquences homologues. Récemment, un mécanisme de réparation des cassures double-brin ne nécessitant pas de longues homologies de séquence, mais indépendant de la voie canonique de la ligature d’extrémités non homologues a été révélé : la ligature d’extrémités non homologues alternative. La ligature d’extrémités non homologues alternative est très mutagène, associant des délétions aux jonctions de réparation et l’utilisation fréquente de microhomologies distantes de la cassure double-brin. Cependant, la ligature d’extrémités non homologues alternative commence aussi par une résection d’ADN simple-brin. Cette revue présente les dernières données sur la résection d’ADN simple-brin, sur la ligature d’extrémités non homologues alternative et enfin discute la fidélité de la ligature d’extrémités non homologues. En effet, la ligature d’extrémités non homologues canonique n’apparaît pas comme un mécanisme intrinsèquement mutateur, mais au contraire comme un mécanisme conservatif, la structure des extrémités de l’ADN dictant la qualité de la réparation (la ligature d’extrémités non homologues alternative pourrait être responsable de la mutagenèse précédemment attribuée à la ligature d’extrémités non homologues canonique). L’existence de ce nouveau mécanisme de réparation des cassures double-brin est donc à prendre en compte dans les stratégies de radiosensibilisation des cellules afin d’optimiser l’efficacité de la radiothérapie.

DNA double strand breaks are major cytotoxic lesions encountered by the cells. They can be induced by ionizing radiation or endogenous stress and can lead to genetic instability. Two mechanisms compete for the repair of DNA double strand breaks: homologous recombination and non-homologous end joining (NHEJ). Homologous recombination requires DNA sequences homology and is initiated by single strand resection. Recently, advances have been made concerning the major steps and proteins involved in resection. NHEJ, in contrast, does not require sequence homology. The existence of a DNA double strand break repair mechanism, independent of KU and ligase IV, the key proteins of the canonical non homologous end joining pathway, has been revealed lately and named alternative non homologous end joining. The hallmarks of this highly mutagenic pathway are deletions at repair junctions and frequent use of distal microhomologies. This mechanism is also initiated by a single strand resection of the break. The aim of this review is firstly to present recent data on single strand resection, and secondly the alternative NHEJ pathway, including a discussion on the fidelity of NHEJ. Based on current knowledge, canonical NHEJ does not appear as an intrinsically mutagenic mechanism, but in contrast, as a conservative one. The structure of broken DNA ends actually dictates the quality repair of the alternative NHEJ and seems the actual responsible for the mutagenesis attributed beforehand to the canonical NHEJ. The existence of this novel DNA double strand breaks repair mechanism needs to be taken into account in the development of radiosensitizing strategies in order to optimise the efficiency of radiotherapy.