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Nouveau phénotype autosomique récessif de maladie avec inclusions intranucléaires associant pseudo-AVC, démence et leucoencéphalopathie - 19/06/12

Doi : 10.1016/S0035-3787(12)70027-9 
P. Favrole a, D. Seilhean b, i, P. Labauge c, C. Jardel d, O. Dubourg e, S. Millecamps f, i, B. Marro g, E. Tournier Lasserve h, S. Alamowitch a, i
a Service de Neurologie et d’Urgences Neuro-vasculaires, Hôpital Tenon, Paris, France 
b Service de Neuropathologie, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris. Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (CRICM), INSERM UMR S975, CNRS UMR7225, UPMC-Sorbonne Universités, France 
c Service de Neurologie, CHU, Montpellier ; Faculté de Médecine Nîmes Montpellier, France 
d Service Biochimie métabolique, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France 
e Service Anatomopathologie, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France 
f Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière INSERM UMR_S975, CNRS UMR7225, Paris, France 
g Service de radiologie, Hôpital Tenon, Paris, France 
h Service de Génétique des Affections Vasculaires, Hôpital Lariboisière, Paris ; Université Paris Diderot-Paris VII, France 
i Université Pierre et Marie Curie-Paris VI, France 

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Résumé

Introduction

La présence d’inclusions intranucléaires est associée à diverses affections neurodégénératives.

Objectif

Décrire un nouveau phénotype de maladie neurologique familiale avec inclusions cérébrales intranucléaires.

Méthodes

Les données furent obtenues chez 29 individus, sur 4 générations, 14 furent directement interrogés, 9 examinés et 12 eurent une IRM.

Résultats

La transmission horizontale et la présence de consanguinité étaient en faveur d’une maladie autosomique récessive. Trois soeurs d’une fratrie de 6 individus (4F/2H) étaient atteintes. Les autres membres de la fratrie et l’ensemble des autres générations étaient indemnes de symptômes neurologiques, hormis un frère ayant présenté un infarctus cérébral cortical sans étiologie.

Les signes neurologiques associaient : 1) des migraines avec aura ; 2) des pseudo-AVC après 50 ans avec installation aiguë de déficits neurologiques focaux (HLH, hémiplégie, aphasie) avec parfois confusion (tableau d’encéphalopathie), régressant souvent sans séquelle sur plusieurs semaines, sans facteur causal, et sans argument pour un mécanisme épileptique ; 3) un syndrome démentiel sous-cortical débutant à 50 ans chez 2 patientes ; 4) une neuropathie axonale sensitive mineure chez 2 patientes.

Limagerie cérébrale révéla : 1) une leucoencéphalopathie extensive, sus-tentorielle, bilatérale et symétrique, épargnant la substance grise, sans lacune ni microhémorragie ; 2) une atrophie corticale globale ; 3) des séquelles focales corticales prédominant dans les régions postérieures, pariétales et occipitales ; 4) des hypersignaux multifocaux des fibres en U sur la séquence pondérée en diffusion ; 5) une hypervascularisation unilatérale hémisphérique transitoire sur l’ARM cérébrale, contemporaine des pseudo-AVC.

Le bilan paraclinique, avec analyse biologique exhaustive, incluant une analyse du LCR, la recherche de maladie métabolique héréditaire, et deux biopsies neuromusculaires, était normal.

Les données neuropathologiques issues d’un cas autopsique, ont montré au niveau cérébral, la présence d’inclusions intranucléaires, éosinophiles, ubiquitinées, FUS et SUMO + pour certaines, TDP 43 –, PML-, prédominant dans les cellules gliales (astrocytes et oligodendrocytes), mais également plus rarement au niveau des neurones et dans les cellules endothéliales. Ces inclusions étaient également présentes en extracérébral (cardiomyocytes, tubules rénaux…). Des inclusions ont été retrouvées sur une biopsie cutanée d’une malade.

Les analyses génétiques (analyses complémentaires en cours) ne montrèrent aucune mutation des gènes CADASIL, X fragile, de mitochondriopathies (MELAS, MERFF, POL G, TWINCKLE) ou du gène FUS.

Conclusion

Ce nouveau phénotype vient élargir le spectre des maladies neurologiques avec inclusions intranucléaires, d’identification récente. Il vient également s’ajouter à la liste des pathologies à évoquer devant une leucoencéphalopathie familiale avec pseudo-AVC.

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Vol 168 - N° S1

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