Le gène GDAP1 (Ganglioside-induced differentiationassociated protein 1), impliqué dans différentes formes de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT4A, cmT2K et AR-CMT2), code pour une protéine localisée sur la membrane externe mitochondriale. Les présentations phénotypiques des patients porteurs de mutations GDAP1 sont hétérogènes ce qui rend difficile la détermination de relations génotype-phénotype. Les bases de données spécifiques de gène (LSDB), établies dans le cadre du Projet Variome Humain, fournissent des outils puissants pour l’étude des maladies rares.

C’est dans ce contexte que la Leiden Open-source Variation database (LOVD) a été créée, dont le but est de développer un système simple de base de données pour la collecte des variations de séquence de gènes en suivant les recommandations de la Human Genome Variation Society (HGVS). Nous avons utilisé cet outil logiciel pour développer une base de données spécifique dédiée à GDAP1 (mitodyn.org/). Cet outil permet de collecter toutes les variations de séquence pathogènes ou non pathogènes, publiées ou non publiées, en y associant des informations cliniques et électrophysiologiques, utiles pour le diagnostic moléculaire, les études statistiques et la détermination de corrélations génotype-phénotype dans cette maladie.

Cette base de données contient actuellement 57 variants uniques rapportés chez 179 cas de cmT. L’analyse des données a permis de confirmer que les formes récessives sont plus sévères que les formes dominantes. De plus, parmi les formes récessives, les mutations tronquantes sont responsables d’une évolution plus rapide de la maladie avec une dépendance au fauteuil roulant quasi constante avant l’âge de 40 ans. Nous avons également montré l’importance des domaines Glutathion-S-transférases (GST), affectés dans la majorité des mutations, et associés à des phénotypes plus sévères. Les données électrophysiologiques des patients inclus dans la base permettent de suggérer l’atteinte primitivement axonale de la maladie et l’absence de forme purement démyélinisante.

À moyen terme, l’objectif est d’inclure dans notre base d’autres protéines impliquées dans la dynamique mitochondriale telles que OPA1, MFN2 et Drp1. Les maladies neurodégénératives associées à ces gènes sont prises en charge par les mêmes médecins et intéressent les mêmes équipes de recherche.et il nous semble donc important de croiser les données génétiques et cliniques de ces patients afin d’améliorer la stratégie diagnostique de ces maladies.