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Quoi de neuf en dermato-cancérologie ? - 06/08/12

Doi : 10.1016/S0151-9638(11)70099-0 
N. Basset-Séguin
Service de dermatologie, hôpital Saint-Louis, 1 av Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France 

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Résumé

Une des grandes avancées concernant les carcinomes cutanés est le développement de thérapies ciblées anti-voie patch/sonic/hedgehog pour les carcinomes basocellulaires (CBC) et anti-EGFR pour les carcinomes épidermoïdes (CE). Ces thérapies concernent essentiellement les formes avancées inopérables. Leur efficacité anti-tumorale a été montrée, leur effet semble suspensif et cela pose donc le problème de la tolérance de leurs effets indésirables au long cours.

Des travaux de recherche ont également montré que les cellules souches des CBC et des CE se situaient dans des compartiments cellulaires différents et faisaient intervenir des voies moléculaires distinctes, ce qui explique les différences de développement et d’évolution de ces deux types de tumeurs. Le rôle de l’HPV dans la carcinogénèse des patients atteints d’épidermolyse bulleuse congénitale dystrophique récessive a été écarté. L’immunodépression cellulaire induite par la photothérapie dynamique (PDT) peut être prévenue par une modification de la fluence de l’irradiation. Le gène de syndrome de Ferguson Smith a été identifié : il s’agit du gène codant le récepteur 1 du TGFβ. Son rôle dans les CE reste à identifier. Un nouveau topique, le PEP005 (ingenol mebutate) devrait enrichir prochainement l’arsenal des traitements des kératoses actiniques. En ce qui concerne le mélanome, l’année 2011 a apporté les résultats des études de phase III des deux molécules innovantes : les anti- Braf et l’ipilimumab. L’étude comparative anti-Braf/déticene (DTIC) a montré un taux de réponse de 48,4 % pour le vémurafénib contre 5,5 % pour le DTIC. La diminution du risque de décès était de 67 %. Ces résultats ont permis le passage au vémurafénib des patients en progression sous DTIC. Ce taux de réponse spectaculaire est malheureusement suivi dans la majorité des cas d’une rechute. Les mécanismes de cette résistance aux anti-Braf sont mieux connus et l’association de plusieurs molécules permettant d’inhiber plusieurs voies devrait permettre de contourner ce problème. L’association ipilimumab+ DTIC donne de meilleurs résultats que le DTIC seul. Les effets secondaires de cette association sont un peu différents de ceux observés avec l’ipilimumab seul. Ils doivent être connus des médecins prescripteurs. Des négociations sont en cours entre les deux laboratoires pour développer des stratégies associant les anti-Braf et l’ipilimumab. Environ 20 à30 % des patients sous anti-Braf développent des carcinomes épidermoïdes (par activation paradoxale de la voie MAPK dans des cellules non mutées Braf). Le PEG-interféron aurait sa place pour les mélanomes ulcérés avec micrométastases ganglionnaires. D’autres molécules ciblées sont en cours d’évaluation dans le mélanome comme les anti-c-KIT, les anti-MEK. Un travail australien a montré l’effet préventif des écrans solaires vis-à-vis du risque de développer un mélanome invasif. Les taux de vitamine D souvent bas chez les sujets à risques doivent être probablement compensés car ils auraient une valeur pronostique péjorative. Des recommandations pour la prise en charge des carcinomes de Merkel ont été publiées. Le risque élevé de ganglion sentinelle positif ne permet pas de dégager un sous-groupe de malade pouvant y échapper et il doit être proposé à tous les patients. Les sarcomes bénéficient également de thérapies ciblées en particulier le dermatofibrosarcome de Darier Ferrand (DFSP) avec l’imatinib. D’autres molécules, en particulier les inhibiteurs mTOR, sont en cours d’évaluation dans les sarcomes. Pour les lymphomes, un travail collaboratif permettant le classement et l’évaluation standardisée des lymphomes T cutanés est maintenant disponible et devrait simplifier les essais cliniques. Des micro RNA peuvent être utilisés comme outils diagnostiques ou cibles thérapeutiques dans les lymphomes cutanés. Enfin une revue des avancées thérapeutiques dans les lymphomes décrit les principaux traitements actuellement disponibles.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

One of the major advance concerning skin carcinoma is the development of targeted therapy: anti-patch/sonic/hedgehog for basal cell carcinoma (BCC) and anti-EGFR for squamous cell carcinoma (SCC). These therapies are indicated for advanced non surgically removable tumors. Their anti-tumoral efficacy has been shown, their effect seems to be suspensive which raises the question of their tolerability for long term use. Laboratory work have shown that BCC and SCC stem cells locate in different cell compartments and follow distinct molecular events which explains their distinct behaviour. The role of HPV in EBDR skin cancers has been ruled out. Photodynamic therapy induced-immunosuppression can be prevented by lowering the light fluence. The gene responsible for the Ferguson Smith syndrome has been identified: it is the gene encoding TGFBR1. Its implication in SCC needs to be determined. A new compound, PEP005, (ingenol mebutate) should soon enlarge therapeutical options for actinic keratosis. Concerning melanoma, results of the two phase III studies using two innovative therapies (anti-Braf and ipilimumab) have been published. Comparative study between anti-Braf and DTIC has shown a response rate of 48.4 % with vemurafenib and 5.5 % with DTIC. The risk of death was diminished by 67 %. These results have allowed to switch to vemurafenib patients with progression under DTIC. However, the initial response is followed by relapse in a majority of cases. Mechanisms of this resistance have been studied and the inhibition of several molecules involved in different or identical pathway should help to resolve that problem. The combination ipilimumab+ DTIC gives better results than DTIC alone. The adverse events of this association are slightly different than those seen with ipilimumab alone. They must be known by prescribers. Some discussions are on their way between the two companies developping anti-Braf and ipilimumab to develop therapeutic strategies combining both treatments. 20 to 30 % of patients taking anti-Braf drugs will develop SCC (due to paradoxal activation of MAPK in non Braf mutated cells). PEG-interferon seems to be indicated in ulcerated melanoma with lymph node micrometastasis. Some other targeted molecules such as C-KIT and anti-MEK are under evaluation. The effect of sunscreens on melanoma risk prevention has been reported in an Australian study. A low vitamine D status is reported to have a bad prognosis in melanoma and is observed in fair skin patients at risk. Recommendations for the care and follow up of patients with Merkel carcinoma have been published. The elevated risk of positive sentinel lymph nodes in these patients does not allow to define a subgroup of Merkel patients that could be spared from the technique. Sarcoma also benefit from targeted therapy especially DFSP with imatinib. Other molecules among which mTOR inhibitors are being evaluated in sarcomas. A collaborative work has allowed to classify and evaluate in a more standardized way cutaneous T lymphomas and should help future trials. Some microRNA can be used as diagnostic tools or therapies in T cell cutaneous lymphomas. Finally a review of modern therapeutical strategies in cutaneous lymphomas has been published.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Traitements ciblés, Carcinomes, Mélanomes, Sarcomes, Lymphomes

Keywords : Targeted therapy, Carcinoma, Melanoma, Sarcoma, Lymphoma


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Vol 138 - N° S4

P. S253-S262 - décembre 2011 Retour au numéro
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