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Formes monogéniques d'obésité : de la souris à l'homme - 16/02/08

Doi : AE-12-2000-61-SUP1-0003-4266-101019-ART11 

K. Clément [1]

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Abstract

Monogenic forms of obesity : from mice to human

The cloning of five rodent obesity genes has constituted a major advance in our understanding of body weight homeostasis. Breakthroughs in human molecular genetics have identified mutations disrupting either rodent homologue/analogue genes or genes involved in the same pathways in obese patients. Three rare cases of human morbid obesity of early onset associated with hypogodatropic hypogodanism are due to mutations in the leptin and the leptin receptor genes. These studies have confirmed that leptin plays not only a crucial role in the control of body weight in the human but also in several endocrine functions. Other Human obesity syndromes are linked to mutations in the genes encoding brain-expressed targets of leptin, particularly some key components of the melanocortin system. Patients compound heterozygous for mutations in the POMC gene display severe obesity of early onset, congenital adrenal insufficiency and red hair. Another genetic cause of obesity is due to mutation in the Proconvertase gene (PC1), the enzyme required for the cleavage of POMC into ACTH and alpha MSH, and also of Proinsulin to insulin. The subject compound heterozygous for the PC1 mutation displays besides obesity, a partial ACTH deficiency, elevated POMC and late post absorptive hypoglycemia due to the accumulation of high pro-insulinemia. Contrasting largely with these rare syndromic forms of obesity, several mutations located in the melanocortin 4 receptor gene have been showed to cause an early onset dominant form of obesity with no other associated abnormalities indifferent populations. These mutations in MC4-R could represent a « frequent » cause of common monogenic forms of obesity in human. More generally, these researches into human obesity have opened new exciting understandings in some of the pathways regulating body fat mass.

Abstract

Formes monogéniques d'obésité de la souris à l'homme

Le clonage de 5 gènes dans les modèles monogéniques d'obésité animale a permis une avancée dans la compréhension de mécanismes de l'homéostasie énergétique. De même l'approche génétique dans des formes rares d'obésité humaine a conduit à l'identification des équivalents humains des modèles génétiques de rongeur ou à l'implication de gènes situés dans les mêmes voies physiopathologiques. Trois rares cas d'obésité extrême à début précoce associée à un hypogodanisme hypogonadotrophique sont dus à des mutations dans le gène de la leptine et du récepteur. Ces études ont montré le rôle crucial de la leptine dans la régulation du poids chez l'homme et dans le contrôle de plusieurs voies endocrines dont l'axe gonadotrope. D'autres formes d'obésité humaine sont liées à des mutations dans des cibles de la leptine dans l'hypothalamus, particulièrement des produits de la voie des mélanocortines. Des mutations du gène de la POMC entraînent une obésité sévère associée à une insuffisance corticotrope par déficit en ACTH et à des modifications de la pigmentation par absence en aMSH. Une autre cause d'obésité est due à une mutation de la proconvertase1 responsable du clivage de POMC en ACTH et en aMSH et de la proinsuline en insuline. La jeune femme porteuse de cette mutation associe en dehors d'une obésité, un déficit corticotrope partiel, une élévation de POMC et des hypoglycémies tardives dues à l'accumulation de pro-insuline. Contrastant avec ces situations d'obésité syndromique, des mutations situées dans le gène du récepteur aux mélanocortines de type 4 sont responsables de formes isolées d'obésité de gravite variable sans autre anomalie endocrine associée. Ces mutations de MC4R pourraient représenter une cause fréquente d'obésité chez l'homme mais il reste à évaluer précisément leur pénétrance et leurs aspects fonctionnels. Les travaux dans les formes monogéniques d'obésité ont ouvert la connaissance vers certaines des voies physiologiques contrôlant la régulation du poids.


Mots clés : Obésité. , formes monogéniques d'obésité. , leptine. , voie des mélanocortines. , MC4R.

Keywords: Obesity. , monogenic disease. , leptin. , leptin receptor. , melanocortin pathway. , MC4 receptor.


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Vol 61 - N° SUP 1

P. 39 - décembre 2000 Retour au numéro
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