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Thiazolidinediones dans le diabète de type 2 Rôle du peroxisome proliferator-activated receptor ? (PPAR?) - 16/02/08

Doi : AE-12-2002-63-6-0003-4266-101019-ART1 

M. Dubois [1],

M.-C. Vantyghem [1],

K. Schoonjans [2],

F. Pattou [1]

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Résumé

Thiazolidinediones dans le diabète de type 2 Rôle du peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ)

Les thiazolidinediones (TZDs) constituent une nouvelle classe d'antidiabétiques oraux qui améliorent la sensibilité périphérique à l'insuline et réduisent la glycémie, la lipémie et l'insulinémie chez le patient diabétique de type 2. Leur mécanisme d'action est original puisqu'elles activent le récepteur nucléaire Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ (PPARγ), influençant ainsi l'expression de différents gènes impliqués dans l'homéostasie glucidique et lipidique. La stimulation du PPARγ améliore la sensibilité périphérique à l'insuline par plusieurs mécanismes : 1) en augmentant l'expression du transporteur du glucose GLUT4 ; 2) en régulant la sécrétion par les adipocytes de facteurs de signalisation affectant la sensibilité à l'insuline du muscle ; 3) en créant un turn-over dans le tissu adipeux, favorisant la formation de petits adipocytes plus sensibles à l'insuline. Parallèlement, les TZDs ont aussi une influence sur la fonction des cellules ß pancréatiques, sans doute en intervenant dans le phénomène de lipotoxicité qu'exercent les acides gras libres (AGL) sur les îlots. Le traitement par les TZDs entraîne de plus une baisse significative des taux de triglycérides et d'AGL plasmatiques.

Deux TZDs, la rosiglitazone et la pioglitazone, ont obtenu une Autorisation de Mise sur le Marché européenne, uniquement en association à la metformine ou aux sulfonylurées. Elles sont à l'heure actuelle indiquées dans le traitement du diabète de type 2 mais pourraient, à terme, avoir un intérêt dans toutes les situations d'insulinorésistance, composante essentielle du syndrome métabolique. Concernant les effets secondaires, la rosiglitazone et la pioglitazone peuvent entraîner une augmentation du volume plasmatique, la formation d'oedèmes et une prise de poids dose-dépendante.

Les TZDs semblent donc offrir une alternative séduisante dans le traitement du diabète de type 2. Le recul n'est cependant pas encore suffisant pour déterminer si ce trai tement permet la prévention à long terme des complications vasculaires, comme cela a pu être fait pour d'autres antidiabétiques oraux. Il reste enfin à savoir si la prise de poids observée ne s'avèrera pas néfaste à long terme.

Abstract

Thiazolidinediones in type 2 diabetes. Role of peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ)

Thiazolidinediones (TZDs) form a new class of oral antidiabetic agents. They improve insulin sensitivity and reduce glycemia, lipidemia and insulinemia in patients with type 2 diabetes. Their mechanism is original, since they activate the nuclear receptor Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ (PPARγ), altering the expression of genes involved in glucose and lipid homeostasis. Stimulating PPARγ improves insulin sensitivity via several mechanisms : 1) it raises the expression of GLUT4 glucose transporter ; 2) it regulates release of adipocyte-derived signaling factors that affect insulin sensitivity in muscle, and 3) it contributes to a turn-over in adipose tissue, inducing the production of smaller, more insulin sensitive adipocytes. TZDs also affect free fatty acids (FFA) lipotoxicity on islets, improving pancreatic ß-cell function. In addition, triglycerides and FFA levels are lowered by TZDs.

Two TZDs, rosiglitazone and pioglitazone, have recently obtained the European commercial licence, but their use is restricted to the association with metformin or sulfonylureas. At the moment, they are indicated in type 2 diabetes but could be of interest in a broader array of diseases related to insulin resistance. As for side effects, rosiglitazone and pioglitazone may cause increased plasma volume, edema and dose-related weight gain.

TZDs offer an attractive option in the treatment of type 2 diabetes, though it may be too soon to determine if they prevent vascular complications, as do other oral antidiabetic agents. An important issue for the future will be to assess the influence of weight gain in the long time.


Mots clés : Diabète de type 2 , thiazolidinedione , rosiglitazone , pioglitazone , PPAR , insulinorésistance , sécrétion d'insuline , lipotoxicité

Keywords: Type 2 diabetes , thiazolidinedione , rosiglitazone , pioglitazone , PPAR , insulin resistance , insulin secretion , lipotoxicity


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Vol 63 - N° 6-C1

P. 511-523 - décembre 2002 Retour au numéro
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