Le diabète de type 2 se caractérise par deux types d’anomalies, une insulinorésistance et un défaut de l’insulinosécrétion. Les mécanismes et les relations entre ces deux phénomènes demeurent largement débattus. L’hyperglycémie du diabète de type 2 ne saurait se développer en l’absence d’anomalies de la sécrétion de l’insuline. La cellule β-pancréatique a pour principale fonction la sécrétion d’insuline, principalement en réponse à une stimulation par le glucose, l’étude des anomalies de la fonction β-pancréatique au cours du développement d’un diabète de type 2 est donc d’une très grande importance. Le modèle animal de choix pour ces études est le rat ZDF (Zucker Diabetic Fatty). Pour expliquer le déclin progressif de la fonction β-cellulaire au cours du diabète de type 2, deux hypothèses sont avancées, un phénomène de glucotoxicité lié aux effets de l’hyperglycémie chronique sur la fonction sécrétoire des cellules β et sur l’utilisation défectueuse du glucose par les muscles squelettiques, et un phénomène de lipotoxicité lié à l’accumulation de triglycérides dans les îlots de Langerhans. En fait, ces deux phénomènes sont vraisemblablement liés, cette gluco-lipotoxicité conduisant, par des mécanismes que nous décrivons, à l’apoptose cellulaire.

Les thiazolidinediones (glitazones) sont des ligands synthétiques des récepteurs nucléaires PPARγ. Leurs effets bénéfiques sur le contrôle glycémique des patients diabétiques de type 2 sont maintenant bien établis. Un certain nombre d’études menées avec la rosiglitazone chez le rat ZDF, soit protocoles de prévention du diabète (avec administration précoce de la rosiglitazone), soit de correction de l’hyperglycémie (avec administration de la rosiglitazone au stade de diabète avéré), indiquent que dans ce modèle, la rosiglitazone a un effet de protection sur la cellule β-pancréatique, préservant ainsi sa fonction sécrétoire. Ces études sont décrites et discutées, ainsi que leurs implications pratiques.

Ann. Endocrinol., 2005 ; 66, 2, Cahier 2: 1S18-1S23

Type 2 diabetes is characterized by two abnormalities, insulin resistance and insulin secretion defects. Their exact mechanisms and their interrelation are still a matter of debates. Development of hyperglycaemia in type 2 diabetes requires insulin secretion abnormalities. As the principal function of pancreatic β-cell is insulin secretion, mainly in response to a glucose stimulus, it is of an upmost importance to study abnormal β-pancreatic function during the development of type 2 diabetes. The animal model of choice for such studies is the ZDF (Zucker Diabetic Fatty) rat. Two hypothesis are commonly discussed to explain the progressive β-cell failure during type 2 diabetes evolution: glucotoxicity, mainly related to chronic hyperglycaemia effect on secretory β-cell function and to defective glucose utilization in skeletal muscles, and lipotoxicity, as a consequence of triglyceride accumulation in the islets of Langerhans. In fact, likely, these two phenomenons are linked together, this glucolipotoxicity leading to a cellular apoptosis, through mechanisms we describe.

Thiazolidinediones (glitazones) are synthetic PPARγ ligands. Their beneficial effect on glycaemic control in type 2 diabetic patients are well established. Several studies in ZDF rats, using rosiglitazone as a preventive diabetes treatment (early administration) or a curative one (starting administration when diabetes is well established), indicate, in this animal model, that rosiglitazone has a protective effect on pancreatic β-cell and preserve its secretory function. These studies are described and discussed, as well as their practical implications.