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Syndromes of thyroid hormone resistance - 16/02/08

Doi : AE-06-2005-66-3-0003-4266-101019-200502537 

P. Beck-Peccoz [1],

D. Mannavola [1],

L. Persani [2]

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Résumé

La résistance à l’hormone thyroïdienne (RTH) est une maladie autosome dominante caractérisée par un goitre et un taux anormalement élevé d’hormones thyroïdiennes libres circulantes en présence de concentrations plasmatiques mesurables de TSH. Environ 80 p. 100 des patients atteints de RTH ont une mutation du récepteur bêta des hormones thyroïdiennes (TRβ). Ces mutations se situent au niveau de trois « points chauds » du domaine de liaison de T3 au récepteur. Sur la cartographie des résidus homologues de la structure cristalline du TR, ces sites de mutation avoisinent la poche de liaison T3. En conséquence, la majorité des mutations TRβ bloquent le couplage de l’hormone au récepteur et interfèrent avec le ou les mécanisme(s) de libération du corépresseur et corrélativement le recrutement de coactivateurs. Le remaniement de la structure de la chromatine ne peut se faire au cours de l’acétylation de l’histone, ce qui perturbe sévèrement l’activité de transcription du récepteur mutant des gènes à la régulation positive et négative. L’absence d’interaction avec les coactivateurs serait un autre mécanisme des effets négatifs dominants du TRβ mutant sur l’activité de transcription du récepteur normal.

Abstract

Thyroid hormone resistance (RTH) is a rare autosomal dominant disorder, characterized clinically by goiter and biochemically by elevated circulating free thyroid hormone levels in the presence of measurable serum TSH concentrations. About 85% of patients with RTH are harboring mutations in thyroid hormone receptor beta (TRβ). These mutations cluster in three different “hot spot” in the T3 binding domain of the receptor. When mapped to their homologous residues in the TR crystal structure, these three clusters of mutations border the T3-binding pocket. As a consequence, most TRβ mutations impair the hormone binding to the receptor and interfere with the mechanism(s) of corepressor release and the consequent recruitment of coactivators. Thus, the remodeling of chromatin structure throughout the process of histone acetylation is prevented and the transcriptional activity of the mutant receptor on both positively and negatively regulated genes, severely disrupted. The lack of interaction with coactivators appears to be an additional mechanism for the dominant negative effects of mutant TRβ on the transcriptional activity of the normal receptor.


Mots clés : Récepteur de l’hormone thyroïdienne (TR) , mutation génétique , thyrotrophine (TSH) , thyréolibérine (TRH) , résistance à l’hormone thyroïdienne , coactivateurs , corépresseurs , TRIAC

Keywords: Thyroid hormone receptor (TR) , Gene mutations, thyrotropin (TSH) secretion , Alpha and beta subunits of TSH , Thyrotropin-releasing hormone (TRH) , Thyroid hormone resistance , Cofactors , Coactivators , Corepressors , TRIAC


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Vol 66 - N° 3

P. 264-269 - juin 2005 Retour au numéro
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