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Intravenous infusion of donor apoptotic leukocytes before transplantation delays allogeneic islet graft rejection through regulatory T cells - 05/12/12

Doi : 10.1016/j.diabet.2012.08.008 
F. Mougel a, b, c, d, , F. Bonnefoy a, b, c, S. Kury-Paulin a, b, c, d, S. Borot a, b, c, d, e, S. Perruche a, b, c, B. Kantelip f, A. Penfornis d, e, P. Saas a, b, c, F. Kleinclauss a, b, c, g
a Inserm, UMR1098, 25020 Besançon, France 
b Université de Franche-Comté, UMR1098, 25020 Besançon, France 
c EFS Bourgogne Franche-Comté, UMR1098, 25020 Besançon, France 
d Department of Endocrinology-Metabolism and Diabetology-Nutrition, University Hospital, 2, boulevard Fleming, 25000 Besançon, France 
e Université de Franche-Comté, EA 3920, 25020 Besançon, France 
f University Hospital, Department of Pathology, 25030 Besançon, France 
g University Hospital, Department of Urology and Renal Transplantation, 25030 Besançon, France 

Corresponding author. Tel.: +33 3 81 66 93 92; fax: +33 3 81 66 83 75.

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Abstract

Aim

This study describes the ability of intravenous donor apoptotic leukocyte infusion before islet transplantation to delay allogeneic graft rejection and implicates regulatory T cells (Treg) in the effect.

Methods

Allogeneic FVB (Friend virus B-type) islet transplants were placed under the kidney capsule of BALB/c recipient mice rendered diabetic by streptozotocin. Apoptotic donor leukocytes were infused intravenously 7days before transplantation. Foxp3/DTR/GFP transgenic C57BL/6 mice were used as recipients to show depletion of Treg after apoptotic cell infusion. Control mice received islet transplants without apoptotic cells.

Results

The graft median survival time (MST) in recipient mice was 15±1.5days when apoptotic cells were infused 7days prior to transplantation of a 1000-islet-containing allograft and 6±0.5days in the control mice (P<0.01). The same effect was observed using a 500-islet allograft, with an MST of 9±1.1days vs. 3±0.8days with and without (controls) apoptotic cells, respectively (P<0.01). This immunomodulatory effect was not observed when apoptotic cell administration was performed on the day of transplantation. Specific Treg depletion in Foxp3/DTR/GFP recipient mice inhibited the beneficial effect of apoptotic cell infusion with an MST of 8±1.5days after apoptotic cell infusion vs. 2±0.2days when Treg were depleted (P<0.01). Furthermore, Treg were specifically detected in the islet grafts of mice infused with apoptotic cells prior to islet transplantation.

Conclusion

Infusion of donor apoptotic cells 7days before allogeneic transplantation delays islet allograft rejection through a process involving Treg.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Objectif

Décrire la capacité des leucocytes apoptotiques issus du donneur à retarder le rejet de l’allogreffe d’îlots et l’implication des lymphocytes T régulateurs (Treg) dans cet effet.

Méthodes

Des transplantations d’îlots allogéniques issus de souris Friend virus B-type (FVB) sont réalisées sous la capsule rénale des souris receveuses BALB/c rendues diabétiques par streptozotocine. Les leucocytes apoptotiques issus du donneur sont injectés par voie intraveineuse sept jours avant la transplantation. Des souris transgéniques C57BL/6 FoxP3/DTR/GFP utilisées comme receveuses nous ont permis d’éliminer spécifiquement les Treg.

Résultats

La médiane de survie (MS) du greffon est de 15±1,5jours lorsque les cellules apoptotiques sont administrées sept jours avant la transplantation de 1000 îlots contre 6±0,5jours dans le groupe témoin (P<0,01). Le même effet est observé en utilisant 500 îlots avec respectivement une MS de 9±1,1jours (avec cellules apoptotiques) vs 3±0,8jours (témoin) (P<0,01). Cet effet immunomodulateur n’était pas observé si l’administration des cellules apoptotiques a lieu le jour de la transplantation. Aussi, l’élimination spécifique des Treg chez les souris receveuses Foxp3/DTR/GFP annule l’effet bénéfique lié à l’injection des cellules apoptotiques : la MS est de 8±1,5jours vs 2±0,2jours lorsque les Treg sont déplétés (P<0,01). Enfin, les Treg sont spécifiquement détectés dans le greffon d’îlots des souris qui ont reçu préalablement à la transplantation l’injection de cellules apoptotiques.

Conclusion

L’administration de cellules apoptotiques issues du donneur sept jours avant la transplantation allogénique d’îlots retarde le rejet par un mécanisme impliquant les Treg.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Islet transplantation, Immunomodulation, Apoptotic cells, Regulatory T cells

Mots clés : Transplantation d’îlots, Immunomodulation, Cellules apoptotiques, Lymphocytes T régulateurs

Abbreviations : BMT, DAMP, DTR, GFP, GVHD, i.v., MST, NOD, Treg


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Vol 38 - N° 6

P. 531-537 - décembre 2012 Retour au numéro
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