The recent discovery and marketing of a new class of antidiabetic drug improving insulin sensitivity, the thiazolidinediones (TZD), has opened interesting therapeutic perspectives. Those molecules correct hyperglycemia and hyperinsulinemia in several animal models of NIDDM. Clinical studies in human have confirmed that TZD lowered postprandial and postabsorptive glycemia and insulinemia. Glucose clamp studies have clearly shown an improvement of insulin-induced glucose utilization (in skeletal muscle). In contrast, the inhibition of glucose production in response to insulin was much less reproducible. TZD have also been used with success to treat insulin resistance in non-diabetic obeses, in glucose-intolerant prediabetic subjects and in patients with polycystic ovary syndrom (pcos). Nevertheless, TZD appears less efficient in human than in animal models.

TZD bind to an isoform of a nuclear receptor, the PPAR g(Peroxisome Proliferator Activated Receptor). PPAR gis a transcription factor which, after heterodimerization with the retinoid receptor (RXR), bind to specific response elements of a number of target genes and control their transcription. There is an excellent correlation between the hypoglycemic effects of TZD in vivo and their affinity for PPAR gin vitro , but the site of action and the molecular mechanism of TZD still remain poorly known. In human, skeletal muscles are responsible for more than 80% of glucose uptake in response to insulin. Unfortunately, skeletal muscles contain limited amounts of PPAR g. How TZD with the principal site of action being adipose tissue, can improve glucose metabolism in skeletal muscle? One possibility is the following

• TZD stimulate adipocyte differentiation, generating small adipocytes more sensitive to insulin,
• TZD decrease TNF aand fatty acids production by adipocytes and indirectly improve insulin-resistance in skeletal muscles (improvement of insulin signaling, inhibition of glucose-fatty acid cycle).

La découverte et la mise récente sur le marché d'une nouvelle classe thérapeutique d' antidiabétiques oraux améliorant la sensibilité à l'insuline, les thiazolidinediones (TZD) : a ouvert des perspectives thérapeutiques intéressantes. Ces molécules corrigent l'hyperglycémie et l'hyperinsulinémie dans un grand nombre de modèles animaux de DNID d'origine génétique ou expérimentale. Les premières études cliniques chez l'homme ont montré que les TZD diminuaient la glycémie postprandiale et postabsorptive et réduisaient l'insulinémie. Les études réalisées à l'aide de clamp euglycémique, ont montré de façon reproductible une amélioration de 30 % de l'utilisation (musculaire) du glucose en réponse à l'insuline, alors que les effets sur l'inhibition de la production hépatique de glucose en réponse à l'insuline étaient beaucoup moins reproductibles. Les TZD ont également été utilisées avec succès pour traiter l'insulinorésistance des obèses non-diabétiques, les pré-diabétiques intolérants au glucose et les personnes atteintes du syndrome de'l'ovaire polykystique. Néanmoins les TZD sont moins efficaces dans l'espèce humaine que chez les animaux.

Les TZDs se lient à une isoforme d'un récepteur nucléaire, le PPAR g(Peroxisome Proliferator Activated Receptor) qui, après avoir formé un hétérodimére avec le récepteur des rétinoides (RXR), se lie à la région régulatrice d'un certain nombre de gènes et en contrôle la transcription. Il existe une excellente corrélation entre les effets hypoglycémiants des TZD in vivo et leur affinité pour le PPAR gin vitro mais le mécanisme exact et le site d'action des TZD restent assez mal connus. Chez l'homme, on considère que les muscles squelettiques sont responsables de plus de 80 % du glucose capté en réponse à l'insuline. Or les muscles squelettiques contiennent très peu de PPAR g. Comment une molécule, dont le site principal d'action semble le tissu adipeux, peut-elle modifier le métabolisme musculaire ? L'une des possibilité est la suivante

• les TZD stimulent la différenciation adipocytaire, générant de petits adipocytes plus sensibles à l'insuline,
• ils diminuent la production de TNF aet d'acides gras par les adipocytes et améliorent ainsi l'insulinorésistance musculaire (amélioration de la signalisation insulinique, inhibition du cycle glucose-acides gras).