Current antidiabetic agents do not suppress insulin resistance, do not reinstate physiological insulin secretion and fail to prevent the gradual loss of b-cell function. Thus, these molecules are unable to maintain long term euglycemia in all type 2 diabetic patients and there is a need for new antidiabetic drugs. Thiazolidinediones (TZD) are a new class of insulin sensitizers recently approved in Europe, in combination therapy with sulfonylureas or/and metformin, for the treatment of type 2 diabetes. TZD show beneficial effects on insulin action, glucose homeostasis and lipid metabolism despite a substantial weight gain. Their potential protective effect on b-cell function and on the development of macrovascular complication is of particular interest. Non TZD PPAR gagonists are also under clinical trials. Other interesting therapeutic perspectives to treat insulin resistance lie in the development of inhibitors of protein tyrosine phosphatases and in the promotion of non insulin-dependent contraction-like muscle glucose uptake via stimulation of AMP protein kinase (AMPK). As to new insulin secretagogues, the phenylalanine derivative nateglinide is a first phase insulin secretion enhancer primarily intented at controlling post-prandial hyperglycemia. The most promising perspective to improve b-cell function lies in the development of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogs. Clinical studies show beneficial effects on glucose homeostasis in type 2 diabetics and efficacy in sulfonylurea resistant patients without risk of hypoglycaemia. Animal studies predict beneficial effects on b-cell mass. Finally we will discuss the potential use of gene therapy to treat insulin resistance and b-cell dysfunction.

L'efficacité des agents antidiabétiques oraux actuellement disponibles pour traiter le diabète de type 2 est limitée pour plusieurs raisons: d'abord, ils ne suppriment pas l'insulinorésistance et ne restaurent pas une fonction normale à la cellule b. Par ailleurs, ils ne préviennent pas le déclin progressif de la fonction des cellules b. Ces agents sont donc incapables de maintenir l'euglycémie à long terme chez tous les patients et il devient nécessaire de découvrir de nouvelles molécules plus efficaces. Les thiazolidinediones (TZD) appartiennent à une nouvelles classe de molécules sensibilisant les tissus à l'insuline et ont récemment eu l'autorisation de mise sur le marché en Europe en combinaison avec la metformine ou les sulfamides hypoglycémiants. Les TZD améliorent la sensibilité à l'insuline, réduisent la glycémie et améliorent le bilan lipidique des diabétiques au prix d'une prise de poids substantielle. Leur potentiel effet protecteur à long terme sur le fonctionnement des cellules bet sur la progression de la macroangiopathie est particulièrement intéressant. Les agonistes de PPAR gnon TZD de même que les agonistes mixtes PPAR get PPAR asont également en cours d'investigation. Pour traiter plus spécifiquement l'insulinorésistance, le développement d'inhibiteurs des protéines tyrosine phosphatases et la stimulation du captage musculaire de glucose par un mécanisme similaire à la contraction musculaire et impliquant la protéine kinase AMP-dépendante (AMPK) sont également des perspectives intéressantes en cours d'investigation chez l'animal. En ce qui concerne les nouveau insulinosécrétagogues, le natéglinide stimule l'insulinosécrétion en réponse au glucose d'une façon physiologique et entraîne un bon contrôle de la glycémie post-prandiale. La perspective la plus prometteuse pour améliorer la fonction des cellules bréside dans le développement des analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Les études cliniques montrent un effet bénéfique sur le contrôle de la glycémie chez les diabétiques de type 2 et une efficacité chez les patients échappant aux sulfamides. Les études chez l'animal prédisent également un effet trophique sur la masse des cellules b. Finalement nous discutons des développements potentiels de la thérapie génique pour traiter l'insulinorésistance et les déficit insulinosécrétoires chez les diabétiques de type 2.