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Clinical interest of PPARs ligands - 17/02/08

Doi : DM-02-2004-30-1-1262-3636-101019-ART1 

B Vergès [1]

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Intérêt clinique des ligands PPARs. Un bénéfice particulier au cours du diabète de type 2 et du syndrome métabolique

Le risque cardio-vasculaire, particulièrement élevé, au cours du diabète de type 2 est lié à la conjonction de plusieurs facteurs physiopathologiques tels l'hyperglycémie chronique, les anomalies du métabolisme lipidique, la dysfonction endothéliale, l'augmentation du stress oxydatif et le déséquilibre de la balance thrombose-fibrinolyse. En raison de leurs effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides et la paroi vasculaire, les agonistes des récepteurs PPARs α (les fibrates) et PPARs γ (les glitazones) représentent des agents thérapeutiques intéressants dans la réduction du risque cardio-vasculaire chez les patients diabétiques de type 2. Les agonistes des PPARs α (fibrates) ont un effet marqué sur les lipides : augmentation du HDL-cholestérol et diminution des acides gras libres, des triglycérides, du LDL-cholestérol et du nombre des LDL petites et denses. Par ailleurs, ils réduisent l'inflammation vasculaire, diminuent la production d'endothéline-1, agent vasoconstricteur, et modifient de façon bénéfique la balance thrombose - fibrinolyse. Ils ont fait la preuve de leur efficacité, en clinique, pour réduire le risque cardio-vasculaire en prévention primaire (étude d'Helsinki) et secondaire (étude VAHIT). Les agonistes des PPARs γ (glitazones) présentent, à coté de leur action sur le métabolisme glucidique (augmentation de la sensibilité à l'insuline, diminution de l'hyperglycémie), des effets favorables sur le métabolisme lipidique : augmentation du HDL-cholestérol, réduction des acides gras libres et du nombre des LDL petites et denses et, pour la pioglitazone, diminution de la triglycéridémie. Par ailleurs, ils réduisent l'inflammation vasculaire, diminuent la production de molécules d'adhésion et de métalloprotéinases, favorisent la vasodilatation, inhibent la migration monocytaire dans la paroi artérielle et la multiplication des cellules musculaires lisses. Les agonistes des PPARs γ ont montré leur efficacité pour réduire les lésions d'athérosclérose, chez l'animal. Des études d'intervention sont en cours, chez les patients diabétiques de type 2 afin de préciser leur effet sur la morbi-mortalité cardio-vasculaire.

Cardiovascular disease is significantly increased in patients with metabolic syndrome and type 2 diabetes. Several factors such as chronic hyperglycemia, lipid abnormalities, endothelium dysfunction, inflammation, oxidative stress, increased thrombosis and decreased fibrinolysis are likely to promote cardiovascular events in these patients. Because of positive effects on glucose homeostasis, lipid metabolism, proteins involved in all stages of atherogenesis, endothelium function, inflammation, thrombosis and fibrinolysis, PPARS α (fibrates) and PPARs γ (glitazones) agonists are good candidates to reduce cardiovascular disease, more precisely in subjects with metabolic syndrome or type 2 diabetes. PPARS α agonists (fibrates) are potent hypolipidemic agents increasing plasma HDL-cholesterol and reducing free fatty acids, triglycerides, LDL-cholesterol and the number of small dense LDL particles. Moreover, they reduce vascular inflammation and thrombosis, promote fibrinolysis and inhibit the production of the vasoconstrictor factor, endothelin-1, by the endothelium. They have been shown, in clinical trials, to reduce cardiovascular disease, more particularly in patients displaying lipid abnormalities typical of metabolic syndrome and type 2 diabetes (high triglycerides, low HDL-cholesterol). PPARS γ agonists (glitazones) have not only beneficial effects on glucose homeostasis, by increasing insulin sensitivity and reducing blood glucose level but also on lipid metabolism by elevating plasma HDL-cholesterol, decreasing free fatty acids and the number of small dense LDL particles, and for pioglitazone by reducing plasma triglycerides. Furthermore, they diminish vascular inflammation and vasoconstriction, inhibit monocyte chemotaxis, proliferation and migration of smooth muscle cells, in the vascular wall and decrease the production of adhesion molecules and metalloproteinases. PPARs γ agonists (glitazones) have been shown to reduce the development of atherosclerotic lesions in rats. The potential clinical benefit of PPARs γ agonists on the reduction of cardiovascular disease, in type 2 diabetic patients, will be specified by the ongoing intervention studies.


Mots clés : Diabète , Syndrome métabolique , PPAR , Fibrate , Glitazone

Keywords: Diabetes , Metabolic syndrome , PPAR , Fibrate , Glitazone


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Vol 30 - N° 1

P. 7-12 - février 2004 Retour au numéro
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