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Revisiting the mechanisms of metformin action in the liver - 08/05/13

Doi : 10.1016/j.ando.2013.03.006 
Benoit Viollet a, , b, c , Marc Foretz a, , b, c
a Département endocrinologie, métabolisme et cancer, Inserm, U1016, Institut Cochin, 24, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France 
b Cnrs, UMR8104, 75014 Paris, France 
c Université Paris Descartes, Sorbonne Paris cité, 75014 Paris, France 

Corresponding authors.

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Abstract

Although considerable efforts have been made since the 1950s to better understand the action of metformin, the first line therapeutic for type 2 diabetes, its mechanisms of action has not been fully elucidated. The main antidiabetic effect of this drug is to decrease hepatic glucose production. A plausible molecular mechanism of action now emerges from recent breakthroughs that place metformin at the control of energy homeostasis. Metformin was shown to induce a mild and transient inhibition of the mitochondrial respiratory chain complex 1. The resulting decrease in hepatic energy state activates the AMP-activated protein kinase (AMPK), a cellular metabolic sensor, and provided a generally accepted mechanism for metformin action on hepatic gluconeogenic program. However, the role of AMPK activation in metformin action has recently been challenged by loss-of-function experiments. Recent evidence showed that metformin-induced inhibition of hepatic glucose output is mediated by reducing cellular energy charge rather than direct inhibition of gluconeogenic gene expression. Furthermore, recent data support a novel mechanism of action for metformin involving antagonism of glucagon signaling pathways by inducing the accumulation of AMP, which inhibits adenylate cyclase and reduced levels of cAMP.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Malgré l’utilisation depuis les années 1950 de la metformine, l’antidiabétique le plus couramment utilisé dans le traitement du diabète de type 2, son mécanisme d’action n’a pas encore été totalement élucidé. Sa cible principale reste le foie où elle diminue la production hépatique de glucose. De nouvelles pistes ont commencé à émerger avec la description de son effet sur le métabolisme énergétique. La metformine est un inhibiteur modéré du complexe 1 de la chaîne respiratoire, ce qui provoque une diminution de la charge énergétique dans le foie et l’activation du senseur énergétique AMPK (protéine kinase activée par l’AMPK), permettant ainsi d’apporter une explication au mécanisme d’action de la metformine dans l’inhibition de la gluconéogenèse hépatique. Cependant, le rôle de l’AMPK a récemment été remis en question dans des expériences de perte de fonction. Il a été mis en évidence que la metformine inhibe le flux gluconéogénique en réduisant la disponibilité en ATP plutôt que par un effet direct sur l’expression des gènes de la gluconéogenèse. De plus, un nouveau mécanisme d’action de la metformine a été proposé impliquant un antagonisme des effets du glucagon par une accumulation de l’AMP intracellulaire, ce qui provoque l’inhibition de l’adénylate cyclase et une réduction des taux d’AMP cyclique.

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Vol 74 - N° 2

P. 123-129 - mai 2013 Retour au numéro
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