Given this widespread role for estrogen in human physiology, it is not surprising that estrogen influence the pathophysiology of numerous diseases, including cancer (of the reproductive tract as breast, endometrial but also colorectal, prostate…), as well as neurodegenerative, inflammatory-immune, cardiovascular and metabolic diseases, and osteoporosis. These actions are mediated by the activation of estrogen receptors (ER) alpha (ERα) and beta (ERβ), which regulate target gene transcription (genomic action) through two independent activation functions (AF)-1 and AF-2, but can also elicit rapid membrane initiated steroid signals (MISS). Targeted ER gene inactivation has shown that although ERβ plays an important role in the central nervous system and in the heart, ERα appears to play a prominent role in most of the other tissues. Pharmacological activation or inhibition of ERα and/or ERβ provides already the basis for many therapeutic interventions, from contraception or hormone replacement at menopause to prevention of the recurrence of breast cancer. However, the use of these estrogens or selective estrogen receptors modulators (SERMs) have also induced undesired effects. Thus, an important challenge consists now to uncouple the beneficial actions from other deleterious ones. We summarize here an in vivo molecular “dissection” that allows to delineate in mouse the role of the main “subfunctions” of the receptor. This could pave the way to an optimization of the ER modulation.

Étant donné les multiples fonctions des estrogènes en physiologie humaine, il n’est pas surprenant que ces hormones influencent la physiopathologie de nombreuses affections, incluant le cancer (sein, endomètre, mais aussi colorectal, prostate), les maladies neurodégénératives, inflammatoires et immunitaires, cardiovasculaires et métaboliques, ainsi que l’ostéoporose. Les effets des estrogènes sont relayés par l’intermédiaire du récepteur des estrogènes de type α (ERα) ou β (ERβ), qui régulent la transcription de gènes cibles (effets génomiques) par l’intermédiaire de deux domaines de transactivation (AF-1 et AF-2), mais aussi par le biais de signaux membranaires rapides initiés par ces stéroïdes. Les expériences d’invalidation du récepteur des estrogènes ont démontré que ERβ jouait un rôle important dans le système nerveux central et le cœur, tandis que ERα semble exercer un rôle prédominant dans les autres tissus. L’activation ou l’inhibition pharmacologique de ERα et ou ERβ permet de nombreuses applications thérapeutiques, depuis la contraception jusqu’au traitement hormonal de la ménopause, ou la prévention de la récidive de cancer du sein. Cependant, l’emploi des estrogènes ou de modulateurs sélectifs du récepteur des estrogènes (SERM) présente aussi des effets indésirables. Un enjeu important consiste donc à tenter de dissocier les effets bénéfiques des effets délétères des estrogènes. Dans cette synthèse sera résumée la « dissection » moléculaire in vivo qui permet de définir chez la souris les principales « sous-fonctions » du récepteur. Cela pourrait ouvrir de nouvelles opportunités thérapeutiques afin d’optimiser la modulation des fonctions du récepteur des estrogènes.