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Variabilité phénotypique et corrélations génotype-phénotype des dystrophinopathies : contribution des banques de données - 24/09/13

Doi : 10.1016/j.neurol.2013.04.004 
V. Humbertclaude a, b, , D. Hamroun a, b, M.-C. Picot c, K. Bezzou c, C. Bérard d, O. Boespflug-Tanguy e, C. Bommelaer e, E. Campana-Salort f, C. Cances g, B. Chabrol h, M.-C. Commare i, J.-M. Cuisset j, C. de Lattre d, k, C. Desnuelle l, B. Echenne m, C. Halbert h, O. Jonquet n, A. Labarre-Vila o, M.-A. N’Guyen-Morel p, M. Pages q, J.-L. Pepin r, T. Petitjean k, J. Pouget f, E. Ollagnon-Roman s, C. Richelme t, F. Rivier m, S. Sacconi l, V. Tiffreau b, u, C. Vuillerot d, C. Béroud a, b, v, S. Tuffery-Giraud b, v, M. Claustres a, b, v
a Laboratoire de génétique moléculaire, CHU de Montpellier, 640, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34095 Montpellier cedex 5, France 
b Inserm U827, 640, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34095 Montpellier cedex 5, France 
c Unité de recherche clinique, CHU de Montpellier, 640, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34095 Montpellier cedex 5, France 
d Service de rééducation pédiatrique, hospices civils de Lyon, hôpital Femme-Mère-Enfant Aile A1, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, France 
e Service de génétique clinique, CHU Hôtel Dieu, CHU Estaing, 1, place Lucie-Aubrac, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France 
f Service de neurologie et des maladies neuromusculaires, CHU La Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille, France 
g Service de neurologie pédiatrique, hôpital des enfants, 330, avenue de Grande-Bretagne, TSA 70034, 31059 Toulouse cedex 9, France 
h Service de neurologie pédiatrique, CHU La Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille, France 
i Service de rééducation pédiatrique, CHU Couple Enfant, avenue du Maquis-du-Grésivaudan, 38700 La Tronche, France 
j Service de neurologie pédiatrique, centre de référence maladies neuromusculaires, CHU Salengro, rue Émile-Laine, 59037 Lille, France 
k Service de réanimation médicale et d’assistance respiratoire, centre de référence maladies neuromusculaires adultes, CHU Croix-Rousse, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69004 Lyon, France 
l Centre de référence maladies neuromusculaires, CHU Archet 1, 151, route Saint-Antoine-Ginestière, 06202 Nice cedex 3, France 
m Service de neurologie pédiatrique, centre de référence maladies neuromusculaires Grand Sud Ouest, CHU Gui de Chauliac, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France 
n Service de réanimation médicale, CHU Gui de Chauliac, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France 
o Service de neurologie, centre de référence maladies neuromusculaires, CHU La Tronche, boulevard de la Chantourne, 38700 La Tronche, France 
p Clinique universitaire de pédiatrie, CHU La Tronche, boulevard de la Chantourne, 38700 La Tronche, France 
q Service de neurologie, CHU Gui de Chauliac, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France 
r Service d’explorations fonctionnelles cardio-respiratoires, CHU Michalon, boulevard de La-Chantourne, BP 217, 38043 La Tronche cedex 9, France 
s Unité de Neurogénétique, CHU Croix Rousse, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69004 Lyon, France 
t Service de pédiatrie, CHU Lenval, 57, avenue de la Californie, 06200 Nice, France 
u Service de médecine physique et de réadaptation, centre de référence maladies neuromusculaires, CHU Swynghedauw, rue André-Verhaeghe, 59037 Lille cedex, France 
v UFR de médecine, université Montpellier 1, 2, rue École-de-Médecine, CS 59001, 34060 Montpellier, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

L’objectif de ce travail est d’étudier l’histoire naturelle des dystrophinopathies et les corrélations génotype-phénotype grâce au développement de la partie clinique de la banque de données nationale du gène DMD. Près de 70 000 données cliniques ont été collectées chez 600 patients avec une dystrophie musculaire de Duchenne, de Becker ou une forme symptomatique chez une femme, avec un suivi longitudinal moyen de 12ans. Leur analyse permet de préciser l’hétérogénéité phénotypique sur le plan moteur, orthopédique et respiratoire (formes sévère, standard et intermédiaire), sur le plan cardiaque (cardiomyopathie standard, sévère ou absente, absence de corrélation entre les atteintes motrice et cardiaque), et sur le plan cérébral (troubles cognitifs et psychologiques) dans ces trois formes de dystrophinopathie. Cette hétérogénéité phénotypique n’est pas corrélée aux anomalies du gène DMD. Nous proposons un modèle d’analyse du phénotype basé sur la présence ou non d’une atteinte musculaire et cardiaque (décrites par l’âge de début et la vitesse d’évolution) et cérébrale (décrite par le type et la sévérité des troubles cognitifs et psychologiques). L’utilisation de ce modèle d’analyse pour chaque patient et le développement de la banque de données pourraient constituer des outils majeurs pour la recherche clinique et la planification des essais thérapeutiques.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

The objective of this work was to study the natural history of dystrophinopathies and the genotype-phenotype correlations made possible by the development of the clinical part of the French DMD database. The collection of 70,000 clinical data for 600 patients with an average longitudinal follow-up of 12years enabled clarification of the natural history of Duchenne and Becker muscular dystrophies and clinical presentations in symptomatic females. We were able to specify the phenotypic heterogeneity of motor, orthopedic and respiratory involvements (severe, standard and intermediary form), of the cardiac disorder (severe, standard or absent cardiomyopathy, absence of correlation between motor and cardiac involvements), and of brain function (mental deficiency in the patients with Becker muscular dystrophy, psychopathological disorders in dystrophinopathies). Phenotypic variability did not correlate with a specific mutational spectrum. We propose a model of phenotypic analysis based on the presence or not of muscular and cardiac involvements (described by age at onset and rate of progression) and brain involvement (described by the type and the severity of the cognitive impairment and of the psychological disorders). The methodology developed for the DMD gene can be generalized and used for other databases dedicated to genetic diseases. Application of this model of phenotypic analysis for each patient and further development of the database should contribute substantially to clinical research providing useful tools for future clinical trials.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Dystrophie musculaire de Duchenne, Dystrophie musculaire de Becker, Phénotype, Corrélations génotype-phénotype, Banque de données

Keywords : Duchenne muscular dystrophy, Becker muscular dystrophy, Phenotype, Phenotype-genotype correlations, Database


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Vol 169 - N° 8-9

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