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Effects of rabeprazole on the antiplatelet effects and pharmacokinetics of clopidogrel in healthy volunteers - 28/11/13

Doi : 10.1016/j.acvd.2013.09.002 
Christian Funck-Brentano a, b, c, , Jean Szymezak d, Olivier Steichen e, Dominique Ducint f, Mathieu Molimard f, g, Véronique Remones d, Michel Azizi e, h, i, Pascale Gaussem d, j, k
a Inserm, CIC-9304 and UMRS-956, Paris, France 
b AP–HP, Pitié-Salpêtrière Hospital, Department of Pharmacology and CIC-9304, Paris, France 
c UPMC Univ Paris 06, Faculty of Medicine, Department of Pharmacology and UMRS-956, Paris, France 
d AP–HP, hôpital européen Georges-Pompidou, service d’hématologie biologique, Paris, France 
e Inserm, CIC-9201, Paris, France 
f CHU de Bordeaux, laboratoire de pharmacologie, Bordeaux, France 
g University de Bordeaux, U657, Bordeaux, France 
h AP–HP, hôpital européen Georges-Pompidou, CIC-9201, Paris, France 
i Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Department of Hypertension and Vascular Medicine, Paris, France 
j Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Department of Haematology, Paris, France 
k Inserm, UMRS-765, faculté de pharmacie, Paris, France 

Corresponding author. Service de pharmacologie et CIC Paris-Est, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75651 Paris cedex 13, France.

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Summary

Background

Several studies have suggested that proton-pump inhibitors (PPIs), mostly omeprazole, interact with clopidogrel efficacy by inhibiting the formation of its active metabolite via CYP2C19 inhibition. Whether this occurs with all PPIs is a matter of debate. As rabeprazole is a less potent CYP2C19 inhibitor than other PPIs, we studied the interaction between rabeprazole and the antiplatelet actions and pharmacokinetics of clopidogrel.

Aim

To demonstrate the non-inferiority of rabeprazole over placebo using change in platelet reactivity index (PRI; vasodilator-stimulated phosphoprotein [VASP] assay) in a predefined population of good clopidogrel responders. Omeprazole was used as the positive control.

Methods

In this randomized three-period crossover study in healthy volunteers, 36 healthy men received clopidogrel (75mg/day for 7 days) with placebo, omeprazole (20mg/day) or rabeprazole (20mg/day). Clopidogrel antiplatelet effects and disposition kinetics were assessed on day 7 of combination therapy. Non-inferiority threshold was predefined as an upper limit of the 90% confidence interval for the difference in change in PRI between placebo and rabeprazole of<10% in good clopidogrel responders.

Results

In good clopidogrel responders (inhibition of VASP index>30%), the clopidogrel antiplatelet effect remained non-inferior to placebo during rabeprazole (difference 3.4% [–1.7; 8.5]) but not omeprazole (difference 7.5% [2.5; 12.6]) co-administration. The AUC0–24 and Cmax of active clopidogrel metabolite decreased with both omeprazole and rabeprazole, and conditions of bioequivalence were not met, except for AUC0–24 with rabeprazole.

Conclusions

Rabeprazole does not interact with clopidogrel to the same extent as omeprazole. However, under our experimental conditions and proton-pump inhibitor doses, there was no significant pharmacodynamic interaction between rabeprazole or omeprazole and clopidogrel, despite a significant decrease in the formation of clopidogrel active metabolite.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Contexte

Plusieurs études, principalement menées avec l’oméprazole, ont suggéré une interaction entre inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs) et clopidogrel, via l’inhibition du CYP2C19 impliqué dans la transformation de la pro-drogue clopidogrel en metabolite actif. L’importance de cette interaction avec les autres inhibiteurs de pompes à protons est discutée. Cette étude avait pour objectif l’analyse de l’interaction pharmacodynamique et pharmacocinétique entre le rabéprazole, un inhibiteur plus faible du CYP2C19 que l’oméprazole, et le clopidogrel.

Objectif

L’objectif primaire était de démontrer la non-infériorité du rabéprazole par comparaison au placebo en utilisant l’index de réactivité plaquettaire (test VASP) dans une population de volontaires sains bon répondeurs au clopidogrel. L’oméprazole a été utilisé comme contrôle positif.

Méthodes

Étude croisée, randomisée, en trois périodes, menée chez 36 hommes volontaires sains recevant du clopidogrel (75mg/jour pendant 7jours) avec du placebo, de l’oméprazole (20mg/jour) ou du rabéprazole (20mg/jour). L’effet anti-plaquettaire du clopidogrel et ses données pharmacocinétiques ont été mesurés au 7e jour de traitement. Le seuil de non-infériorité a été défini a priori comme une limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 %<10 % pour la différence entre la diminution de l’index de réactivité plaquettaire (test VASP) entre le placebo et le rabéprazole chez les bons répondeurs au clopidogrel.

Résultats

Dans le groupe de bons répondeurs (inhibition du VASP PRI>30 %), l’effet antiplaquettaire du clopidogrel était non inférieur à celui du placebo avec le rabéprazole (différence 3,4 % [–1,7; 8,5]) contrairement à l’oméprazole (différence 7,5 % [2,5; 12,6]). Toutefois, l’AUC0–24 et la Cmax du métabolite actif du clopidogrel étaient significativement diminuées avec l’oméprazole et le rabéprazole et les conditions de bioéquivalence n’étaient pas remplies, excepté pour l’AUC0–24 avec le rabéprazole.

Conclusions

L’interaction pharmacodynamique entre le rabéprazole et le clopidogrel n’a pas le même degré d’intensité que celle entre l’oméprazole et le clopidogrel. Cependant, dans nos conditions expérimentales, l’interaction entre rabéprazole ou oméprazole et le clopidogrel n’était pas significative malgré une inhibition significative de la génération du métabolite actif du clopidogrel.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Clopidogrel, CYP2C19 protein, Drug interactions, Proton-pump inhibitors, Vasodilator-stimulated phosphoprotein

Mots clés : Clopidogrel, CYP2C19, Interactions médicamenteuses, Inhibiteurs de pompes à protons, Protéine VASP

Abbreviations : ADP, CYP, EM, IPA, MFI, MPA, PGE1, PPI, PRI, VASP


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Vol 106 - N° 12

P. 661-671 - décembre 2013 Retour au numéro
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