L’accumulation d’acides gras dans la cellule musculaire, une situation que l’on peut observer dans l’obésité, s’accompagne d’une diminution de la sensibilité à l’insuline. Les acides gras sont métabolisés en des dérivés lipidiques appelés céramides. De nombreuses études montrent que l’accumulation des céramides a un rôle central dans le développement de l’insulinorésistance musculaire. Les céramides sont normalement transportés par un transporteur appelé CERT, du réticulum endoplasmique (RE) vers le Golgi où ils sont convertis en sphingomyéline. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle une diminution de l’activité/expression de CERT pourrait contribuer à une accumulation de céramides dans le RE et au développement de l’insulinorésistance musculaire.

Nous avons quantifié l’expression de CERT dans différents modèles d’insulino-résistance in vitro, myotubes C2C12 et humains cultivés en présence de palmitate, myotubes de patients diabétiques et in vivo, souris nourries avec un régime gras. Nous avons également utilisé un siRNA pour inhiber l’expression de CERT.

L’expression protéique de CERT est diminuée dans tous les modèles d’insulinorésistance in vitro et in vivo. Nous démontrons in vitro sur des myotubes C2C12 que cette chute d’expression de CERT observée en présence d’un excès d’acides gras n’est pas liée à l’activation d’un stress du RE, aux céramides eux-mêmes ou à une dégradation via le protéasome, mais la conséquence d’un clivage par les caspases 3 et 9. Nous avons d’autre part confirmé l’implication d’une diminution de l’expression de CERT sur la sensibilité à l’insuline dans les cellules musculaires en inhibant artificiellement son expression à l’aide d’un siRNA.

Ces résultats démontrent l’importance d’un trafic normal des céramides du RE vers le Golgi dans le maintien de la sensibilité à l’insuline des cellules musculaires et l’importance de l’expression de CERT dans le maintien de la sensibilité à l’insuline musculaire.