Deux polymorphismes identifiés par des études GWAS affectent le niveau de proinsuline à jeun (rs11603334) et la sécrétion d’insuline induite par le glucose (rs1552224). Ils sont localisés dans la région 5’non traduite (5-UTR) du gène ARAP1. Un autre gène situé à proximité pourrait également être impliqué, STARD10. Pour déterminer les mécanismes moléculaires impliqués, nous avons étudié les effets sur la sécrétion d’insuline de la modification de l’expression d’Arap1 et StarD10 dans la cellule beta ainsi que l’effet des SNP sur l’expression.

L’expression d’ARAP1 ou STARD10 a été inhibée par siRNA et les protéines surexprimées grâce à un plasmide. La sécrétion d’insuline a été mesurée par radioimmunodosage. La 5-UTR du transcrit court d’ARAP1 a été clonée en amont de la séquence codant pour la luciférase. Les SNP ont été modifié par mutagenèse dirigée pour générer les constructions portant les variants à risque ou protecteurs.

La surexpression de STARD10 dans les cellules MIN6 diminue la sécrétion d’insuline induite par le glucose (30mM versus 3mM) ou KCl (30mM). La surexpression d’ARAP1 n’a pas d’effet significatif sur la sécrétion d’insuline induite par le glucose ou KCl bien qu’on observe une tendance à la baisse. L’inhibition par siRNA n’a eu aucun effet sur la sécrétion d’insuline. Les variants protecteurs ont induit une baisse d’activité de la luciferase en comparaison avec les variants à risque après expression dans les cellules bêta humaines (EndoC-βH1) et murines (INS1 (832/13). L’analyse séparée des SNP montre que cet effet est observé seulement avec le SNP rs11603334.

Ces données suggèrent que STARD10, impliqué dans le transfert de phospholipides entre les organelles intracellulaires, pourrait agir en aval de la métabolisation du glucose, au niveau du trafic et/ou de l’exocytose des granules d’insuline. Le SNP rs11603334 régulerait l’expression d’ARAP1 (et potentiellement de STARD10), qui pourrait également jouer un rôle dans la sécrétion d’insuline.