Des mutations homozygotes dans le gène LEPR causent une obésité sévère et précoce. Cependant, la prévalence de ces mutations dans des populations consanguines reste totalement inconnue. Ceci est en partie expliqué par le fait que LEPR est de grande taille, et donc son séquençage Sanger est long et onéreux. Nous avons ici testé un séquençage de nouvelle génération basé sur de multiples PCR réalisées en une seule étape, afin d’établir un diagnostic moléculaire rapide et économique des formes monogéniques d’obésité.

Nous avons étudié 39 enfants pakistanais présentant une obésité sévère et issus de familles consanguines. Ces enfants avaient préalablement été testés négativement pour la présence de mutations dans les gènes LEP et MC4R (la cohorte initiale intégrant 62 probants). L’ADN de chaque patient a été analysé par de multiples PCR réalisées dans des microgouttes lipidiques (RainDance), en combinaison avec un séquençage de nouvelle génération (Illumina), ciblant les parties codantes de 26 gènes connus d’obésité monogénique. Les concentrations plasmatiques de leptine ont été mesurées par ELISA.

Notre analyse a révélé deux nouvelles mutations homozygotes dans LEPR : une mutation située dans un site d’épissage en amont du 15^e exon (c.2396–1G > T) et une mutation non-sens dans le 10^e exon (c.1675G > A/p. Trp558^*). Nous avons montré que les deux porteurs présentaient des niveaux élevés de leptine et avaient des phénotypes très comparables aux porteurs de mutations du gène de la leptine. Nous n’avons identifié aucune autre mutation potentiellement causale chez les autres probants (que ce soit dans LEPR ou les autres gènes du panel).

Les deux porteurs de mutations dans LEPR, ici rapportées pour la première fois, constituent 3 % de la cohorte d’enfants pakistanais sévèrement obèses (comparés à 17 % et 3 %, pour les porteurs de mutations homozygotes dans LEP et MC4R, respectivement).