La lipogenèse est une voie métabolique permettant la synthèse de novo d’acides gras à partir de glucose. Dans les conditions physiologiques, cette voie est contrôlée transcriptionnellement par le facteur de transcription SREBP-1c qui est lui-même induit par l’insuline via la voie mTORC1. SREBP-1c et la lipogenèse sont paradoxalement suractivés dans le foie des rongeurs obèses insulinorésistants, conduisant au développement de la stéatose hépatique. Déterminer comment mTORC1/SREBP-1c sont hyperactivés dans des conditions où la signalisation à l’insuline est altérée est un enjeu crucial dans la compréhension de la physiopathologie de la stéatose hépatique et des dyslipidémies associées. Outre l’insuline, mTORC1 est activé par les acides aminés. Or, il a été mis en évidence que, chez les rongeurs et les patients obèses, les concentrations plasmatiques en BCAA (branched chain amino acids) sont augmentées. L’objectif de ce travail a été de déterminer l’effet des BCAA sur l’activation de SREBP-1c et de la lipogenèse.

L’effet des BCAA (leucine, isoleucine, valine) sur l’activation de SREBP-1c et l’expression de ses gènes cibles a été évalué sur des hépatocytes de rat en culture primaire.

Le traitement des hépatocytes avec les BCAA, ensemble ou séparément, induit une augmentation de l’expression et du clivage protéolytique de SREBP-1c et une activation de l’expression des gènes lipogéniques (Fatty acid synthase, Stearoyl-CoA desaturase…). Les effets des BCAA sont inhibés en présence de rapamycine ou de Torin 1 démontrant l’implication de mTORC1. En outre, les BCAA potentialisent l’effet de l’insuline et du stress du réticulum endoplasmique, deux inducteurs majeurs de SREBP-1c et de la lipogénèse.

Les BCAA induisent une hyperactivation de SREBP-1c et de la lipogenèse via mTORC1. Ainsi, l’augmentation des concentrations plasmatiques en BCAA peut contribuer à l’activation paradoxale de SREBP-1c dans des conditions de stéatose hépatique et de résistance à l’insuline.