Le système endocannabinoïde (SEC) est une cible thérapeutique potentielle pour lutter contre l’obésité. Ainsi, le Rimonabant®, un antagoniste des récepteurs aux endocannabinoïdes 1 (CB1R) diminue la masse corporelle et améliore les paramètres glucido-lipidiques de patients obèses. Néanmoins, ce médicament a été retiré du marché suite à des effets centraux induisant des troubles neuropsychiatriques. L’objectif de cette étude est d’identifier des analogues du Rimonabant® à action périphérique susceptibles d’avoir des effets bénéfiques sur le métabolisme glucido-lipidique de la souris.

Des analogues du Rimonabant® ne passant pas la barrière hémato-encéphalique ont été sélectionnés dans une chimiothèque à l’aide d’un modèle prédictif QSAR. La capacité des molécules candidates à moduler l’activité du SEC et à exercer des effets sur le métabolisme glucido-lipidique a été testée chez la souris par des approches in vivo et in vitro.

Sur huit molécules sélectionnées (M1-M8), trois molécules (M2, M5 et M6) ont exercé un effet sur l’expression du gène CB1R dans des explants de foie de souris obèse. L’administration intra-péritonéale aigüe de M2, M5 et M6 a induit une amélioration de la tolérance au glucose (OGTT) chez des souris contrôles. Les tests répétés chez la souris CB1R-/- ont suggéré que seule M6 a une action dépendante du CB1R. Parallèlement, l’étude des interactions ligandrécepteur basée sur la mesure des variations intracellulaires d’AMPc dans des cellules transfectées par CB1R a montré que M6 exerce un effet agoniste inverse sur le récepteur. Enfin, l’administration chronique de M6 à des souris obèses a induit une amélioration de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l’insuline indépendamment d’une diminution de la prise alimentaire et du poids corporel.

En conclusion, nos résultats montrent des effets favorables de l’analogue du Rimonabant® M6 (JM00266) sur le métabolisme glucidolipidique de souris obèses et confortent l’hypothèse selon laquelle l’inactivation ciblée du SEC périphérique constitue une stratégie thérapeutique contre les désordres liés à l’obésité.