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Pharmacogénétique des médicaments antiépileptiques - 27/05/14

[17-045-A-57]  - Doi : 10.1016/S0246-0378(14)57598-7 
M.W. Mann, MD a, , S. Chhun, PharmD, PhD b, G. Pons, MD, PhD, pédiatre, Professeur de pharmacologie clinique c
a Service de neurochirurgie, Hôpital Saint-Anne (Pr B. Devaux), 1, rue Cabanis, 75014 Paris, France 
b Laboratoire d'immunologie biologique, Université Paris Descartes, Inserm U1151, GH Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France 
c Université Paris Descartes, Inserm U1129, GH Cochin-Saint-Vincent-de-Paul, 27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France 

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Résumé

La pharmacogénétique étudie l'effet du patrimoine génétique et de ses polymorphismes sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des xénobiotiques. Dans le domaine des médicaments antiépileptiques (MAE), la recherche s'est longtemps concentrée sur leur pharmacocinétique. Deux polymorphismes du CYP 450 2C9 sont connus pour leur effet de ralentissement sur le métabolisme de la phénytoïne, exposant les sujets concernés à un risque de surdosage. Environ 30 % des patients épileptiques ne répondent pas aux MAE. Ces épilepsies pharmacorésistantes posent un problème majeur, répondant probablement à des causes multiples, y compris génétiques, influençant la réponse pharmacodynamique. Des polymorphismes génétiques peuvent éventuellement modifier des protéines de transport transmembranaire et par conséquent la pénétration intracérébrale des MAE. Des épilepsies monogéniques idiopathiques sont rares et souvent associées à des mutations de canaux ioniques. On ne connaît actuellement pas de rapport précis entre les modifications des propriétés de ces canaux ioniques et le phénotype clinique. D'autre part, on ne dispose pas d'options thérapeutiques spécifiques. Des polymorphismes de récepteurs neuronaux sont susceptibles de devenir un autre champ d'investigation, même si une première étude, constatant un lien entre un polymorphisme d'un récepteur (sous-unité alpha d'un canal sodique voltage dépendant) et la dose maximale prescrite de deux MAE classiques, n'a pas été confirmée. La pharmacogénétique peut améliorer la prévention des effets indésirables (EI) et de la tératogénicité des MAE. La capacité actuelle d'établir au niveau du génome entier le profil des single nucleotid polymorphisms permettra un jour la détection de marqueurs prédisposant à certains EI. Ainsi, la Food and Drug Administration recommande depuis 2007 de rechercher dans la population asiatique avant toute prescription de la carbamazépine le HLA B* 1502 qui est en particulier chez les chinois Han très fortement associé au syndrome de Steven Johnson/Lyell. La pharmacogénétique pourrait baisser le coût de développement de nouveaux médicaments en ciblant des récepteurs spécifiques et rendre économiquement viable leur développement pour des maladies rares. L'investigation de ce nouveau domaine s'accompagne de nouveaux risques, dont une exploitation illicite de données génétiques, l'émergence d'une « sous-classe génétique », une population à profil génétique défavorable pour des assurances, des employeurs, etc. D'autre part, on perçoit une nouvelle problématique médicolégale.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots-clés : Pharmacogénétique, Pharmacogénomique, Médicament antiépileptique, Channelopathie, Transporteur multidrogue, Cytochrome P450, Pharmacorésistance, Polymorphisme génétique, SNP


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