L’endothéline (ET) est une cible thérapeutique majeure dans les pathologies cardiovasculaires et pulmonaires. Cette revue vise à synthétiser les différents éléments concernant la biologie de l’ET, ses rôles physiopathologiques et les grandes avancées pharmacologiques et médicales développées récemment autour du concept de blocage de l’ET.

Recherche dans les bases de données PubMed (mots clés : endothelin, endothelin receptor antagonists, pulmonary hypertension, etc.), et résumés publiés à l’occasion de congrès internationaux récents.

L’ET est un peptide produit par les cellules endothéliales et de nombreux autres tissus, activé dans les situations pathologiques associées à une dysfonction endothéliale. Il possède un tropisme tissulaire fort, de par sa libération polarisée dirigée préférentiellement vers les tissus, la forte densité tissulaire des récepteurs et leur affinité élevée pour l’ET. Il exerce des effets vasculaires vasoconstricteurs, prolifératifs et pro-hypertrophiants, ainsi que des effets non vasculaires, en particulier, une stimulation de l’hypertrophie cardiaque, de la fibrose et de l’inflammation. Ces effets vasculaires et non vasculaires dépendent de la stimulation de deux sous-types de récepteurs, ET_A et ET_B. Les antagonistes des récepteurs de l’ET (ARE) ont démontré leur efficacité dans de nombreux modèles pré-cliniques de pathologies cardiovasculaires et pulmonaires, et en clinique dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), où ils constituent un traitement de première intention. Récemment, le développement ciblé d’un nouvel ARE a conduit à la synthèse du macitentan qui, par rapport aux ARE existants, possède un meilleur tropisme tissulaire et une affinité augmentée pour les récepteurs, qui se traduisent par une efficacité pharmacologique in vivo supérieure aux ARE existants dans les modèles pré-cliniques, associée à un profil favorable en termes de tolérance hépatique et d’interactions médicamenteuses. L’efficacité du macitentan dans le traitement de l’HTAP vient d’être démontrée dans l’étude clinique SERAPHIN, qui contraste avec les essais précédents par sa longue durée, ses effectifs importants et son critère de jugement principal évaluant la morbidité/mortalité (associant l’évaluation de la progression de l’HTAP et des décès). Les résultats montrent une réduction significative de ce critère composite de 30 et 45 % dans les groupes macitentan 3 et 10mg, tout en confirmant à une large échelle la bonne tolérance du macitentan, en particulier, au niveau hépatique.

La prise en compte de la grande complexité du système ET a permis la synthèse d’un nouvel antagoniste optimisé en termes d’efficacité pharmacologique et de tolérance, et présentant des effets thérapeutiques prometteurs chez les patients souffrant d’HTAP, avec des résultats démontrés par une étude prospective sur un critère composite de morbi-mortalité.

Endothelin (ET) is a major therapeutic target in cardiopulmonary diseases. The purpose of this review is to present the main concepts concerning ET biology, its pathophysiological roles and the major pharmacological and medical advances recently developed around the concept of ET receptor blockade.

Analysis of PubMed database (keywords: endothelin, endothelin receptor antagonists, pulmonary hypertension, etc.), and of abstract originating from recent international meetings.

ET is a peptide produced by vascular endothelial cells as well as by many other tissues. Both its production and its effects are activated in pathological situations associated with endothelial dysfunction. ET is characterized by a strong tropism toward tissues because of its polarized release, the strong tissue receptor density and high affinity of the receptors for the peptide. ET exerts several vascular effects, including vasoconstriction, proliferation and hypertrophy, as well as non-vascular effects, notably stimulation of cardiac hypertrophy, tissue fibrosis and inflammation. Both vascular and non-vascular effects depend on the stimulation of two receptor subtypes, ET_A and ET_B. ET receptor antagonists (ERA) demonstrated beneficial effects in many different pre-clinical models of cardiovascular and pulmonary diseases, and constitute a first-line treatment of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH). Recently, the targeted search for a novel ERA led to the development of macitentan which, compared to existing ERA, show optimized tissue penetration, increased receptor affinity and in vivo pharmacological efficacy in pre-clinical models, associated with a favorable profile, in terms of hepatic safety and drug interactions. The clinical efficacy of macitentan in the treatment of PAH was recently demonstrated in the SERAPHIN trial, which contrasts with previous PAH trials because of its long duration, the high number of patients enrolled, and its primary endpoint evaluating morbidity/mortality. Results show a significant reduction of the primary composite morbidity/mortality endpoint (taking into account both progression of PAH and death) by 30 and 45% with macitentan 3 and 10mg, respectively, compared to placebo, and confirm on the large scale the favorable tolerance profile, especially at the hepatic level.

The extensive knowledge on the complexity of the ET system allowed the synthesis of a new antagonist optimized, in terms of pharmacological efficacy and safety, which also show promising therapeutic effects in PAH patients, with demonstrated results in a prospective study using a composite primary endpoint of morbidity-mortality.